鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症

鸟氨酸氨基甲酸酯酶缺乏症是尿素循环代谢的X连锁先天性错误，会引起高氨血症。该疾病可以通过补充精氨酸和低蛋白饮食来治疗。

尿素循环紊乱的特征是高氨血症，脑病和呼吸性碱中毒三联征。已经描述了涉及尿素循环酶生物合成中不同缺陷的五种疾病：OTC缺乏症，氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症（237300），精氨琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症（215700），精氨酸琥珀酸裂合酶缺乏症（207900）和精氨酸酶缺乏症（207800）。

鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症是由Xp11染色体上编码鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OTC; 300461）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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罗素（Russell）等人（1962年）描述了两个表亲与慢性氨中毒和精神退化。通过肝活检，显示肝OTC活性非常低。推测尿素合成中存在的缺陷是鸟氨酸转化为瓜氨酸的水平。

Levin等（1969）报道了一个患病的女婴，其母亲厌恶蛋白质并升高血浆氨水平，而父亲则正常。在另一名婴儿中，Levin等人是男性（1969年）发现他们认为是由OTC缺乏引起的常见高氨血症的变异，大概是由于不同的酶促变化。酶活性为正常值的25％，而不是正常情况下的5％至7％，并且酶的其他特性与正常值有所不同。临床表现比平常情况温和。Holmes等（1987）也描述了OTC缺乏症的一个温和的变异。

坎贝尔等（1971年，1973年）报告了由于鸟氨酸转氨酶完全缺乏导致的致命新生儿高氨血症。他们认为，编码该酶的基因中的突变可能导致杂合子雌性的部分缺失和半合子雄性的完全缺失。

Thaler等（1974年）描述了一名患有脂肪性内脏变性提示Reye综合征的脑病患儿的OTC缺乏症的“新蛋白耐受变异体”。Krieger等（1979年）报道了一名患有OTC缺乏症的男婴，其相对无症状持续了4个月，但由于脑萎缩逐渐发展为严重的痉挛，并在13个月大时死亡。肝OTC活性为正常值的1.5％。作者指出，在急性加重期间肝脏中微囊脂肪堆积，OTC缺乏症的临床表现可能提示Reye综合征。

布鲁顿等（1970）描述了星形胶质细胞向阿尔茨海默氏症II型胶质细胞的转化，这是任何形式的高氨血症的特征。Kornfeld等（1985）报道了2例OTC缺乏症的神经病理学发现。一个3天大的男孩主要在脑干表现出神经胶质增生，而一个2岁大的女孩则表现出广泛的神经胶质和大脑皮层的回盲症，以及小脑内部颗粒层的萎缩。

德罗加里和伦纳德（1988）他描述了6位患病男孩，他们的临床症状相对较晚。其中一个是一个男孩，他在童年时代就被认为是“一个非常困难的孩子，内向于发脾气。” 在他12岁那年，他有一次精神错乱，因此被送进医院，但没有发现原因。14岁那年，他在入院前一天晚上吃了高蛋白的饭后昏迷不醒，被送进医院。尿中的乳清酸排泄量增加，他的母亲被发现是携带者。此后，他接受了低蛋白饮食，精氨酸补充剂和苯甲酸钠治疗。他还有更多的高氨血症发作，特别是由于能量限制而加剧。18岁那年，他在考试中表现出色，并被医学院录取。Finkelstein等（1989年，1990年）描述了21位男性患者，他们在年龄28天后出现，被作者定义为迟发性OTC缺乏症。患者出生时看起来正常，但后来发作的烦躁，呕吐和嗜睡通常是偶发性的。报告的年龄从2个月到44岁不等。

松田等人报道了男性的部分缺乏，大概是等位基因形式（1971年）和大泉等人（1984）。大泉等（1984年）报道了一例6岁男孩，间歇性昏迷，感染引起高氨血症。肝活检显示OTC活性为正常值的16％。母亲在蛋白质负荷后尿液中的乳清酸排泄升高。补充饮食精氨酸消除了男孩高氨血症的发作。松田等（1991）描述了32名日本OTC缺乏症患者的临床和实验室特征。他们根据临床表现和发病年龄将患者分为3组：第1组（0至28天），第2组（29天至5年）和第3组（大于5岁）。死亡率和智力低下的发生率最低的是第二组患者。第1组和第3组的患者死亡率和酶活性相似。这些患者的瓜氨酸水平最高，在首次发生高氨血症前无症状。作者强调，迟发性OTC缺乏症的发生率高于以前的认识。

Anadiotis等（2001年）报道了一名15岁的OTC缺乏症男性患者，他在服用低蛋白饮食，瓜氨酸和苯基丁酸钠的同时发生了胰腺炎。

Lee等（2002年）指出，已有几篇关于尿毒症周期先天性错误，与精氨酸琥珀酸合酶缺乏症相关的瓜氨酸血症（Goldblum等人，1986年）和氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症（Kline）与尿毒症周期先天性错误有关的类小肠炎的皮肤炎的报道。等人，1981）。Lee等（2002年）推测，由于精氨酸占表皮角蛋白氨基酸组成的很大比例，与尿素循环缺陷相关的精氨酸缺乏可能会影响受影响婴儿的表皮屏障功能和皮肤损害。

Lien等（2007年）报道了一名52岁男子，他因常规手术切除喉咙息肉而突然死于高氨血症。手术后八天，他出现了混乱，共济失调和偏执狂，三天内发展为癫痫发作，脑水肿，昏迷和死亡。既往病史不明显。该患者的无症状20岁女儿已接受产前评估，她的双胞胎男孩均被发现是OTC基因突变的携带者。母亲的突变是杂合的，但是对父亲的尸体样本进行的DNA分析却没有成功。两个男婴在低蛋白饮食下都健康。Lien等（2007年）强调了老年人中OTC缺乏症的晚期发作和异常表现。

在对遗传性代谢疾病和中风的回顾中，Testai和Gorelick（2010）指出，尿素循环缺陷患者，包括CPS1缺乏症（237300），OTC缺乏症和瓜氨酸血症（215700），很少发生中风。

Batshaw等（2014年）报道了尿素循环障碍协会纵向研究方案中入组的614例尿素循环障碍患者的分析结果。最常见的疾病是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症，占参与者的一半以上。据计算，该人群中UCD的总体患病率为每35,000人中有1人，三分之二的人在新生儿期后表现出初始症状。Batshaw等（2014年）发现新生儿发病率的死亡率为24％，晚期发病率的死亡率为11％。新生儿后时期临床上高氨血症发作最常见的诱因是并发感染。血氨和谷氨酰胺的升高似乎是神经认知结果的生物标志。就慢性治疗而言，低蛋白饮食似乎导致体重正常，但线性增长下降，而苯丁酸氮清除剂治疗导致支链氨基酸水平降低。Batshaw等（2014）发现鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症患者的肝功能异常高风险。

杂合雌性

Rowe等（1986）回顾了13种有症状的女性杂合子。他们最早出现在生命的第一周或迟到第六年。诊断前的症状是非特异性的：发作性极度烦躁（100％），发作性呕吐和嗜睡（100％），避免蛋白质（92％），共济失调（77％），II期昏迷（46％），延缓生长（38％） ，发育迟缓（38％）和癫痫发作（23％）。母乳断奶时发病频繁。包括先证者在内，在13个家庭中有42％的女性有症状。

Gilchrist和Coleman（1987）报告了2位杂合女性，这些女性迟发严重症状。脑病和局灶性神经功能缺损始于1岁的36，另一例则是38岁。第二份蛋白质餐后尿液牛乳酸盐增加，并且终生厌恶吃肉，这通常会引起头痛。

Arn等（1989）讨论了杂合性对OTC基因突变的表型效应。Arn等（1990）报告指出，否则，作为突变型OTC等位基因携带者的正常女性患高氨血症性昏迷的风险增加，尤其是在产褥期。他们建议，对任何表现出进行性嗜睡和木僵发作，急性皮质功能障碍或昏迷的妇女，尤其是在怀孕期间出现昏迷的妇女，应进行血统分析，寻找先前发作史并进行测量，以检查是否存在OTC缺乏症。血浆铵和血浆谷氨酰胺水平（如果有的话）。高氨血症的早期发现为通过苯甲酸钠，苯乙酸钠和精氨酸盐酸盐的静脉内治疗提供了校正血浆铵水平的机会。

Lee等（2002年）报道了一名女婴，其皮肤病变类似于肠小肠皮炎，后来被发现患有OTC缺乏症。排除了感染原因和锌缺乏症，并提出了补充精氨酸和瓜氨酸后解决喷发的方法。

丙戊酸盐敏感性

在患有OTC缺乏症的男性中，丙戊酸钠可能会导致急性肝功能衰竭（Tripp等，1981）。Hjelm等（1986）得出的结论是丙戊酸毒性作用的脆弱性也延伸到杂合子。他们描述了一个家庭，其中有2个女儿和1个儿子在童年时代死亡，其临床特征均表明存在代谢紊乱。其中之一，丙戊酸盐似乎加速了死亡。他们得出结论，母亲是OTC缺乏症的杂合子。OTC缺乏症中的丙戊酸盐敏感性可与Charcot-Marie-Tooth病中的长春新碱神经病相比（118200）。

Honeycutt等（1992年）报道了以前未被诊断的杂合女性，在开始丙戊酸盐治疗期间出现症状性高氨血症。凯等（1986）曾报道过类似的病人。丙戊酸盐抑制尿素生成，对线粒体有毒。

▼ 遗传
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斯科特等（1972）提出了2个亲属，它们支持OTC缺乏症的X连锁隐性遗传。肖特等（1973年）研究了4个家族，它们都与X连锁继承相一致。Ricciuti等人在一名因OTC缺乏而杂合的女性的肝脏中（1976）证明了两类细胞，一种酶缺乏，一种酶活性正常。细胞镶嵌的发现证实了OTC的基因是X连锁的。因此，X连锁显性遗传的证据是基于（1）在大多数情况下男性几乎完全没有酶的男性疾病的严重性；（2）杂合女性的临床严重程度和酶水平差异很大；（3）在杂合子女性肝脏中表现出里昂现象；（4）在小鼠中证明X-连锁（参见DeMars等，1976）。

▼ 测绘
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Burdakin和Norum（1981）在X染色体上的OTC缺乏症和G6PD（305900）的连接中，观察到了至少3个机会中的至少1个重组体。后来发现该基因座在X染色体的相对两端。

▼ 诊断
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Rowe等（1986）建议家族史，饮食史，发作性非特异性症状，对蛋白质戒断的反应和其他特征应允许早期诊断。在接受测试的5名患者中，诊断时智商低于70。

OTC在肝脏和小肠粘膜中表达。Hamano等（1988）描述了通过对来自十二指肠粘膜的活检标本进行免疫细胞化学检查来鉴定OTC缺乏的载体。OTC阴性细胞分布在一些绒毛的一侧，而OTC阳性细胞位于另一侧。肠的上皮细胞由隐窝细胞分裂产生，然后沿绒毛的侧面向上移动。单个隐窝的上皮被认为由单亲本类型的细胞组成。

大约15％的杂合女性患有威胁生命的高氨血症昏迷。有症状和无症状的载体都显示出增加的乳清酸排泄，尤其是在蛋白质负载试验下。Pelet等（1990）发现测试在专性携带者中很少是阴性的，也许不多于8％的携带者。

Hauser等（1990年）描述了一种可以替代氮负荷的测试，用于鉴定杂合雌性。在氮负荷测试中，线粒体内有氨基甲酰磷酸的积累。过量的氨基甲酸酯磷酸酯扩散到细胞质中，在其中它充当底物以增强嘧啶的生物合成，导致乳清酸的积累和排泄。在Hauser等人提出的测试中（1990），一次口服别嘌呤醇可替代氮负荷。该方法的有效性取决于氧嘌呤醇核糖核苷酸（别嘌呤醇的代谢产物）对牛尿苷单磷酸脱羧酶的抑制作用，这导致牛尿苷单磷酸及其前体乳清酸的积累，最终导致乳清酸尿症和乳清尿症。

Grompe等（1991）提供了一种OTC缺乏症的诊断算法。尽管自从基因克隆以来，通过连锁分析大大提高了OTC缺乏的产前和携带者检测的准确性，但是基于RFLP的诊断在这种疾病中受到局限，在这种疾病中，许多病例都表现出新的突变。

Yudkoff等（1996）开发了一种新技术，该技术可监测女性杂合子的OTC缺乏症的代谢能力。他们得出的结论是，该测试可以有效地监测体内的氮代谢，并且可以消除进行肝活检以测量OTC缺乏症中酶活性的需求。无症状的OTC缺乏症携带者以正常速率形成尿素，这表明即使酶的活性低于正常水平，尿素生成仍能胜任。尽管表面上无症状的OTC缺乏症携带者以正常速度形成尿素，但它们的氮代谢仍然异常，这反映在其5-（15）N-谷氨酰胺产量的增加上。新测试对于监测OTC缺乏症新疗法（例如肝移植和基因疗法）的疗效可能很重要。

保龄球等（1999）报道了一个家庭，有2个连续男性因OTC基因突变而导致OTC缺乏。母亲的生化研究正常。母亲的基因分型是在外周血白细胞和皮肤成纤维细胞上进行的，未显示出突变，强烈暗示了性腺镶嵌症。作者指出，在为母亲以前曾患过OTC缺乏症但尚未成为携带者的夫妇提供咨询服务时，应考虑到性腺镶嵌症。

产前诊断

Pembrey等人 在产前诊断OTC缺乏症的报告中指出（1985年）建议，无论就胎儿而言，无论预期结果如何，都应监测带胎母亲的生化状况，因为高氨血症和精氨酸缺乏可能会对胎儿产生有害影响，尤其是如果女性胎儿是杂合子为OTC缺乏基因。

福克斯等（1986年，1986年）讨论了在OTC缺乏症的产前诊断用DNA多态性的。

▼ 临床管理
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Batshaw等（1982）报道了通过激活废弃氮素合成和排泄的替代途径治疗26例先天性尿素合成错误的患者。在7个缺乏精氨酸琥珀酸合成酶（瓜氨酸血症）和10个缺乏精氨酸琥珀酸裂解酶（精氨酸琥珀酸尿症）的人中，瓜氨酸和精氨酸琥珀酸盐的排泄物是废氮产物，因为它们含有通常用于尿素合成的氮。精氨酸补充可增强这些物质的合成和排泄。在上述2种疾病中，以及在鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和由于氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症引起的高氨血症中，苯甲酸钠的施用进一步通过甘氨酸裂解复合物将铵态氮从缺陷尿素途径转移到马尿酸盐合成中。

Brusilow等（1984）报道成功治疗氨甲酰磷酸合成酶缺乏症，鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症的儿童发作性高氨血症。治疗方法是使用静脉内苯甲酸钠，苯乙酸钠和精氨酸，无氮静脉内营养，当其他措施无效时，进行透析。

Michels等（1982年）报道了一名患有OTC缺乏症的男性的存活率超过4，该男性接受了极低蛋白饮食，必需氨基酸和必需氨基酸的酮酸类似物的补充。Korson等（1989）描述了肝移植在OTC缺乏症治疗中的成功应用。

Maestri等（1991）描述了一种诊断和治疗方案，旨在防止新生儿期尿素合成先天性错误的临床表达。在32例患氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症，精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症和精氨酸琥珀酸裂合酶缺乏症的婴儿中，有7例治疗有效地避免了新生儿高氨血症性昏迷和死亡。如果进行前瞻性治疗，则8例OTC缺乏症患者中有5例避免了严重的高氨血症，并在新生儿期幸存下来。随后有2名OTC缺乏症患者死亡。另外3例接受了原位肝移植。所有幸存患者的经验表明，与新生儿高氨血症昏迷获救的患者相比，神经系统的预后更好。Maestri等（1996年）报道了参加治疗方案的32例OTC缺乏的女孩的长期结果，这些女孩至少有1次脑病发作。作者报告说，5岁时的生存率大于90％。高氨血症发作的频率随着年龄的增长以及苯乙酸钠或苯丁酸钠的治疗而降低。尽管治疗前的平均智商在较低的平均范围内，但在纵向进行智力测验的23名女孩中，有19名的测试成绩稳定。

威尔逊等（2001年）回顾了7例OTC缺乏症和3例瓜氨酸血症的长期治疗期间的血浆氨和谷氨酰胺浓度。在给定的血浆谷氨酰胺浓度下，瓜氨酸血症患者的血浆氨浓度往往比OTC缺乏的患者高，并且在两种情况下，谷氨酰胺和氨之间都不存在简单的线性关系。

Wilnai等（2018）报告了2名OTC缺乏携带者的母亲的围产期治疗，这些母亲有产前诊断为OTC。分娩开始时，给母亲分别以每平方米5.5平方米的表面积服用5.5毫克氨气和精氨酸，然后以分娩的每平方米表面积4克的剂量服用精氨酸。 。还给予了静脉葡萄糖。Wilnai等（2018）发现出生时新生儿的氨，谷氨酰胺和丙氨酸水平正常。婴儿在重症监护室开始接受静脉内维持性氨苯酚，精氨酸，右旋糖和电解质的治疗，并在出院前过渡到口服苯丁酸钠和瓜氨酸。原位肝移植发生在一个婴儿的3个月大，而另一个婴儿的5个月大。据描述，这两个患者分别在7岁和3岁时发育正常。

▼ 分子遗传学
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Rozen等（1985）给出了第一个报道的OTC基因缺失的例子，该基因可以在OTC缺乏症患者的细胞遗传学上鉴定出来。Maddalena等人在一名患有轻度OTC缺乏症的男孩中（1988）发现体细胞镶嵌术是OTC基因的基因内缺失（300461.0001）。Maddalena等人在24例OTC缺乏无关患者中有3例（1988）识别在OTC基因（相同的密码子2不同的点突变300461.0002 - 300461.0003）。患者包括2例重度新生儿发作的男性和1例轻度疾病的女性。在5名OTC缺乏的无关患者中，Grompe等人（1989）识别4个突变和在OTC基因（多态性300461.0004 - 300461.0009）。

在OTC基因突变的目录中，Tuchman（1993）报告说，与OTC缺乏有关的所有分子变化中，约有10％至15％是涉及全部或部分OTC基因的大缺失。Tuchman等（1996年）估计，已经定义了大约90种与OTC缺乏相关的突变。

X灭活

为了了解X灭活状态与携带者女性临床表型之间的相关性（可能从无症状到严重的高氨血症不等），Yorifuji等（1998）分析了一个临床上正常的母亲和两个有严重表现的女儿组成的家庭中外周血白细胞的X灭活模式。此外，他们从一个女儿的肝脏各个部位获得了组织样本，并分析了X灭活模式和残留的OTC活性。这些携带者女性的外周血白细胞X失活几乎是随机的，并且与疾病表型无关。然而，肝脏的X失活更为偏斜，并且与所有样品的OTC活性都很好地相关。X灭活的程度差异很大，即使在同一肝脏内也是如此。

▼ 基因型/表型的相关性
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McCullough等（2000）研究了157名OTC缺乏症的先证者的基因型/表型相关性，包括57名杂合子女性。在具有消除酶活性的突变的患者中，严重的临床和生化表型是均一的。该组中的男性在生命的最初几天表现出高死亡率和高发病率。大多数晚期发作的患者的OTC基因都有错义突变，尽管少数患者有3 bp的缺失，并且晚期发作的患者残余酶活性为正常对照值的26％至74％。表现为雌性的突变主要是新生儿发作型的。CpG二核苷酸中发生的取代约占所有突变的31％。

▼ 人口遗传学
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Nagata等（1991年）估计，在日本80,000例出生中，OTC缺乏症的发生频率为1。在日本，这种和其他尿素循环酶病，氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症，精氨琥珀酸合成酶缺乏症，精氨琥珀酸裂合酶缺乏症和精氨酸酶缺乏症的总发生率为46,000分之一。

Testai和Gorelick（2010）估计OTC的患病率从40,000的1到80,000的1。

▼ 动物模型
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小鼠中的“稀疏毛皮”（spf）特征是由于OTC缺乏引起的。X链是通过DeMars等人的论证间接证实的（1976），老鼠体内相同的酶缺乏症是X连锁的。

具有X连锁的spf（ash）突变（稀疏的皮毛，异常的皮肤和头发）突变的半合子小鼠的肝脏提取物具有正常OTC活性的5％到10％，但是从这些提取物中分离出的同质酶与对照中的相同。Rosenberg等（1983）发现突变肝脏的mRNA可以编程2种不同的OTC前体多肽的合成：一个大小正常，另一个伸长。只有正常的一种才被组装成活性三聚酶。新的表型可能是由OTC的结构基因突变引起的，从而导致mRNA异常剪接和形成无法进行适当翻译后修饰的改变的前体。

在“稀疏的皮毛”小鼠中，Veres等人（1987）鉴定了OTC基因的突变（也参见Ohtake等，1986）。

Cavard等（1988）通过将与SV40早期启动子连接的大鼠OTC cDNA注入受精卵中，成功地纠正了小鼠的OTC缺乏症。

Morsy等（1996）通过腺病毒介导的人OTC cDNA基因转移，在小鼠模型中显着改善了OTC缺乏症。在治疗的24小时内观察到乳清酸尿症的大量减少。后来，代谢校正与表型校正和酶活性的适度增加相关。为了确定达到野生型水平的酶活性所需的基因表达水平，Morsy等（1996）发现内源突变蛋白对递送的重组野生型蛋白活性的显性负作用。作者指出，这种现象与同多聚体蛋白缺陷有关，例如OTC缺乏症。