亚甲基四氢叶酸脱氢酶2; MTHFD2

亚甲基四氢叶酸脱氢酶/亚甲基四氢叶酸环水解酶，NAD（+）依赖性

HGNC 批准的基因符号：MTHFD2

细胞遗传学定位：2p13.1 基因组坐标（GRCh38）：2:74,198,615-74,217,565（来自 NCBI）

▼ 说明

需要 NADP 或 NAD 作为辅因子的亚甲基四氢叶酸脱氢酶参与四氢叶酸的亚甲基、次甲基和甲酰基衍生物的相互转化。在哺乳动物和酵母中，NADP 依赖性亚甲基四氢叶酸脱氢酶与 N 末端结构域中的亚甲基四氢叶酸环化水解酶相关，与甲酰四氢叶酸合成酶结构域融合，形成三功能酶（参见 MTHFD1；172460）。NAD 依赖性亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD2）是一种核编码的线粒体双功能酶，具有亚甲基四氢叶酸脱氢酶和亚甲基四氢叶酸环化水解酶活性。MTHFD2 的独特之处在于它对镁和无机磷酸盐的绝对需求。两种离子都会影响酶对 NAD 的亲和力，但对亚甲基四氢叶酸的结合没有影响（Yang 和 MacKenzie，1993）。

▼ 克隆与表达

Peri 等人通过用小鼠 Mthfd2 cDNA 筛选源自人结肠腺癌细胞系的 cDNA 文库（1989）分离出编码人MTHFD2的cDNA。预测的 344 个氨基酸的 MTHFD2 蛋白包含一个 29 个氨基酸的 N 端线粒体前导序列。成熟的人类和小鼠 MTHFD2 蛋白有 95% 相同。

希尔德等人（1990）分离出一个补充酵母突变 Ade-3（甲酰四氢叶酸合成酶）的人类 cDNA 克隆。然而，该 cDNA 克隆在大小和限制性图谱标准方面与 MTHFD1 克隆不同，并且被发现与 Peri 等人鉴定的线粒体基因相同（1989）。

Yang 和 MacKenzie（1993）发现人 MTHFD2 与 MIS1 基因编码的酵母线粒体 NADP 依赖性三功能酶的脱氢酶/环水解酶结构域有 44% 的氨基酸序列同一性，与胞浆的相应结构域有 36% 至 37% 的同一性。来自酵母、人类和大鼠的三功能酶。

Shannon 和 Rabinowitz（1986）从酿酒酵母中纯化并表征了线粒体同工酶。

▼ 测绘

Gross（2022）根据 MTHFD2 序列（GenBank BC001548）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MTHFD2 基因对应到染色体 2p13.1。

▼ 基因功能

本·萨赫拉等人（2016）发现 mTOR 复合物-1（mTORC1；参见 601231）可刺激细胞生长的合成代谢过程，通过各种小鼠和人类细胞中的从头嘌呤合成途径增加代谢通量，从而影响可用于核酸的核苷酸库合成。mTORC1 对多种有助于嘌呤合成的酶具有转录作用，线粒体四氢叶酸循环酶 MTHFD2 的表达与正常细胞和癌细胞中的 mTORC1 信号传导密切相关。MTHFD2 表达和嘌呤合成通过激活转录因子 4（ATF4; 604064）来刺激，转录因子 4（ATF4; 604064）是由 mTORC1 激活的，孤立于 EIF2A（609234）磷酸化下游的典型诱导。因此，mTORC1 刺激线粒体四氢叶酸循环，该循环贡献 1-碳单位以增强响应生长信号的嘌呤核苷酸的产生。

Sugiura 等人使用质谱法（2022）表明，1-碳（1C）代谢和嘌呤合成在小鼠 Cd4（186940）阳性 T 细胞亚群中的活性存在差异。Mthfd2 的表达在体外激活的小鼠 Cd4 阳性 T 细胞和体内小鼠炎症部位的 Cd4 阳性 T 细胞中高度上调。此外，Cd4 阳性 T 细胞亚群对 Mthfd2 的激活、增殖、存活和细胞因子产生的需求存在差异。研究结果表明，MTHFD2 调节活化 T 细胞中嘌呤的从头合成和信号传导，以促进增殖和炎症细胞因子的产生。Mthfd2 抑制剂的分析表明，Mthfd2 不足会诱导小鼠 T 辅助细胞 17（Th17）细胞中 Foxp3（300292）的表达，并增强调节性 T 细胞（Treg）的分化，这一发现在原代人 CD4 阳性 T 细胞中得到了重现。从机制上讲，抑制 Mthfd2 会导致嘌呤池耗尽、嘌呤生物合成中间体积累，并减少营养传感器 mTORC1 信号传导。Mthfd2 对于调节 Th17 细胞中的 DNA 和组蛋白甲基化也至关重要。用 Mthfd2 抑制剂治疗小鼠可减轻多种炎症性疾病的严重程度，这表明 MTHFD2 可以靶向预防体内炎症和自身免疫。

▼ 动物模型

迪·彼得罗等人（2002）删除了小鼠中的 Mthfd2 基因。杂合子小鼠看起来很健康，但纯合子 Mthfd2 缺失小鼠在胚胎第 12.5 天后不久就在子宫内死亡。Mthfd2缺失的胚胎比野生型或杂合子小鼠更小、更苍白，突变体肝脏苍白并且含有更少的有核细胞。迪·彼得罗等人（2002）确定苍白并非由于造血祖细胞形成缺陷所致，致死也并非由于线粒体蛋白质合成失败所致。