帕金森病 14，常染色体隐性遗传; PARK14

成人发作的肌张力障碍-帕金森症

这种形式的成人发病的肌张力障碍 - 帕金森病，也称为帕金森病 14（PARK14），是由染色体上 PLA2G6 基因（603604）的纯合或复合杂合突变引起的22q13。

PLA2G6 基因突变还可导致早发性神经变性伴脑铁积累（NBIA）：参见 NBIA2A（256600）和 NBIA2B（610217）。

▼ 临床特征

派桑-鲁伊斯等人（2009）报道了 2 个不相关的近亲家庭，其中共有 3 人患有一种快速进行性神经退行性疾病，其特征为帕金森病、肌张力障碍和严重认知能力下降。在第一个家庭中，一名34岁的印度女性在6个月多的时间里出现了认知快速下降、动作缓慢、不平衡、手震颤和构音障碍的症状。27 岁时，她在没有帮助的情况下无法行走。其他特征包括抑郁、面部表情低下、眼睑张开失用、核上性垂直凝视麻痹和低度垂直扫视。不存在凯泽-弗莱舍环和色素性视网膜病变。她的四肢普遍僵硬、肌张力障碍，以及运动迟缓。血清肌酸激酶升高。一位堂兄也患有类似的疾病，但从 10 岁起就出现拖腿和肌张力障碍。左旋多巴治疗对两者均有益，但会引起明显的运动障碍。脑部 MRI 显示全身性脑萎缩，但没有脑铁积聚的证据。第二个先证者是一名 21 岁的巴基斯坦男子，他在 18 岁时出现了拖足、认知能力下降和攻击性人格改变。这种疾病进展迅速，他具有锥体和锥体外系特征，包括痉挛、反射亢进、运动迟缓和僵硬。脑部 MRI 再次排除了脑内铁积聚的可能性，PET 扫描显示纹状体中多巴胺转运蛋白活性降低。派桑-鲁伊斯等人（2009）指出与 Kufor-Rakeb 综合征（PARK9; 606693）和 PKAN（NBIA1; 234200）有一些表型重叠。

尽管 Paisan-Ruiz 等人。Gregory 等人（2009）指出，这些患者的脑部 MRI 没有显示脑部铁积累的证据（2009）指出，这种疾病可以被视为脑铁积累非典型神经变性（NBIA）的总称。

吉野等人（2010）报道了 3 名日本患者，其中包括 2 名同胞，患有极早发性帕金森病。所有 3 名患者均在 30 岁之前出现左旋多巴反应性帕金森病，伴有不同程度的痴呆和额颞叶萎缩。1 例患者的脑部 MRI 显示黑质和纹状体中铁积聚。

施等人（2011）报道了一名中国男子，由近亲父母出生，患有 PARK14。37 岁时，他出现了脚步拖沓和行走困难的症状。症状逐渐发展为包括面容、运动迟缓和僵硬，但没有非典型特征。他最初对左旋多巴治疗反应良好，但出现运动障碍。脑部 MRI 排除铁沉积。PET 扫描显示基底神经节中 DAT 结合显着减少。该患者的 34 岁临床未受影响的妹妹也是该突变纯合子，PET 扫描显示一些结合缺失。

马格里内利等人（2022）报告了来自 12 个家族的 14 名新患者患有 PARK14，并回顾了他们的患者和系统文献检索中确定的患者的研究结果，总共来自 68 个家庭的 86 名患者。症状发作的中位年龄为 23 ，其中 70/83（84.3%）的患者在 31 岁之前发病。发病时最常见的表现（无论是单独的还是组合的）是锥体外系特征（48.1％）、步态/平衡问题（36.7％）和精神/认知问题（31.6％）。20.2% 的人表示，精神问题是唯一的症状。69.4% 出现肌张力障碍，77.2% 出现锥体征，65.2% 出现肌阵挛，44.6% 出现小脑征。认知障碍和精神问题分别影响 76.1% 和 87.1%。左旋多巴对帕金森症有反应，占 97.3%，而左旋多巴引起的运动障碍占 80.7%。脑部 MRI 显示 47.9% 的人有脑萎缩，39.5% 的人有小脑萎缩，25.6% 的人有铁沉积的证据。

▼ 分子遗传学

Paisan-Ruiz 等人通过纯合性作图，然后对 2 个患有成人发作性肌张力障碍-帕金森症的不相关家庭进行候选基因测序（2009）在 PLA2G6 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 R741Q；603604.0009 和 R747W；603604.0010）。具有相似表型的另外 3 个家族的受影响成员没有 PLA2G6 突变。

Yoshino 等人在 3 名日本患者（包括 2 名同胞）中，在 30 岁之前出现 PARK14（2010）鉴定出 PLA2G6 基因中的复合杂合突变（603604.0011-603604.0013）。单倍型分析表明其中 1 个突变具有创始人效应（R635Q；603604.0011）。携带杂合突变的父母都没有出现这种疾病的迹象。在整个研究中，这 2 名先证者占 29 名极早发性帕金森病和认知能力下降患者的 6.9%。

Shi 等人在一名患有早发性帕金森病的近亲父母中国患者中进行了研究（2011）鉴定出 PLA2G6 基因中的纯合突变（D331Y; 603604.0016）。家族中的杂合突变携带者不受影响。该患者是在 12 个患有早发性帕金森病的中国家庭中发现的，这些家庭接受了 PLA2G6 突变筛查；其他 11 个家族均未携带 PLA2G6 突变。

马格里内利等人（2022）回顾了来自68个家庭的86名患者的PARK14突变情况，其中包括来自12个家庭的14名新患者和通过系统检索文献确定的来自56个家庭的72名患者。55%的家庭存在父母近亲血缘关系。PLA2G6 基因突变的纯合性为 46/86（53.5%），复合杂合性为 40/86（46.5%）。PLA2G6 共有 54 个突变与帕金森症相关，其中包括新报告患者中的 4 个新突变。在这54个突变中，44个是错义突变，2个是框内缺失，4个是剪接突变，2个是无义突变，2个是移码突变。最常见的突变是 D331Y（603604.0016），见于 17 个家庭，主要来自中国和台湾；R741Q（603604.0009），见于来自印度、巴基斯坦和沙特阿拉伯的 12 个家庭。