CLAUDIN 14; CLDN14

HGNC 批准的基因符号：CLDN14

细胞遗传学位置：21q22.13 基因组坐标（GRCh38）：21:36,460,621-36,576,569（来自 NCBI）

▼ 说明

CLDN14 基因编码claudin-14，它属于claudin 蛋白家族，可聚合成紧密连接原纤维并在选择性细胞旁通透性中发挥作用。CLDN14 在内耳中表达，通过降低阳离子渗透性（特别是钾离子渗透性）来增加跨上皮阻力（Ben-Yosef 等人，2003 年；Lee 等人总结，2012 年）。

▼ 克隆与表达

Hattori 等人通过对 21 号染色体的长臂进行测序，（2000）鉴定了 CLDN14 基因。Wilcox 等人使用 RACE（2001）从人肝脏 cDNA 中扩增出编码 CLDN14 的 cDNA。基因组 21 号染色体序列与 cDNA 序列的比较表明，CLDN14 基因包含 3 个外显子，作者鉴定了 2 个剪接异构体，一种具有外显子 2，另一种不具有外显子 2。Northern blot 分析检测到 CLDN14 在肝脏和肾脏中的表达。原位杂交和免疫荧光研究揭示了小鼠 Corti 器官感觉上皮中的 Cldn14 表达。

▼ 基因结构

瓦滕霍费尔等人（2005）检测到 CLDN14 的 3 个迄今未描述的外显子，总共 7 个。其中 6 个位于 5 素数非翻译区域。

▼ 基因功能

瓦滕霍费尔等人（2005）指出，当时已鉴定出 CLDN14 基因的总共 5 个替代转录本。

▼ 测绘

Hattori 等人通过对 21q 染色体的序列分析（2000）将 CLDN14 基因定位到 21q22.3。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性耳聋 29

Wilcox 等人在 2 个患有常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋的巴基斯坦近亲家庭中，对应到 21q22.1（DFNB29; 614035）（2001）鉴定了 CLDN14 基因中的 2 个纯合突变：1 个家族中的 1-bp 缺失（398delT; 605608.0001）和另一个家族中的 val85-to-asp 错义突变（605608.0002）。

Lee等人在4个患有DFNB29的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 CLDN14 基因中的 4 个不同的纯合突变（605608.0002; 605608.0004-605608.0006）。没有进行变体的功能研究。这些家庭是从 353 个患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失的巴基斯坦近亲家庭中确定的，这些家庭接受了连锁扫描。

容易患肾结石

索莱夫森等人（2009）对来自冰岛和荷兰的 3,773 例不透射线肾结石（肾结石；见 167030）病例和 42,510 例对照进行了全基因组关联研究。他们在染色体 21q22.13 上的 CLDN14 基因中发现了与肾结石相关的常见同义变异（对于 rs219780 的 C 等位基因，优势比 = 1.25，P = 4.0 x 10（-12））。大约 62% 的北欧普通人群是这种变异的纯合子，据估计，与非携带者相比，患这种疾病的风险高出 1.64 倍。研究发现，北欧人患肾结石的人群归因风险为 27% 至 30%。CLDN14 基因在肾脏中表达，调节上皮紧密连接处的细胞旁通透性。研究发现，相同的变异与髋部（P = 0.00039）和脊柱（P = 0.0077）的骨矿物质密度降低有关。

▼ 动物模型

为了探索claudin-14在内耳和其他器官中的作用，Ben-Yosef等人（2003）通过定向删除 Cldn14 创建了小鼠模型。在 Cldn14-lacZ 杂合小鼠中，在耳蜗内毛细胞和外毛细胞以及支持细胞、肾集合管以及肝小叶周围检测到 β-半乳糖苷酶活性。Cldn14缺失小鼠具有正常的耳蜗电位，但由于耳蜗外毛细胞快速退化，随后内毛细胞缓慢退化而导致耳聋。表达claudin-14的MDCK细胞单层显示，通过降低阳离子的细胞旁通透性，跨上皮电阻增加了6倍。在野生型小鼠中，claudin-14 免疫定位于毛细胞和支持细胞紧密连接处。作者提出，网状层顶端的紧密连接复合物可能需要claudin-14作为阳离子限制性屏障，以维持外毛细胞基底外侧表面周围液体的适当离子组成。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性 29
CLDN14，1-BP DEL，398T

在一个患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的巴基斯坦近亲家庭（PKSN6）中，Wilcox 等人（2001）在 CLDN14 基因的第 398 位核苷酸处发现了一个 1 bp 缺失（T）。在替换了 23 个不正确的氨基酸并损失了几乎一半的预测蛋白质之后，预计这种移码将在 69 个核苷酸后导致翻译过早终止。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 29
CLDN14，VAL85ASP

在一个患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的巴基斯坦近亲家庭（PKSR9a）中，Wilcox 等人（2001）在 CLDN14 基因的核苷酸 254 处发现了 T 到 A 的颠换，导致 val85 到 asp（V85D）突变。Val85 在 20 个密蛋白中的 12 个中是保守的，而异亮氨酸存在于 5 个密蛋白中，其余 3 个密蛋白在该位置具有半胱氨酸或脯氨酸。预计第 85 位的天冬氨酸会影响疏水性并破坏跨膜结构域 2 中预测的二级结构。

瓦滕霍费尔等人（2005）发现野生型 CLDN14 蛋白在 L 小鼠成纤维细胞中的异位表达诱导紧密连接的形成，而 V85D 突变体未能定位到质膜并形成此类连接。

在患有 DFNB29 的巴基斯坦近亲家庭（家庭 4306）的受影响成员中，Lee 等人（2012）鉴定了 CLDN14 基因中的纯合 c.254T-A 颠换，导致第二跨膜结构域中高度保守的残基发生 V85D 取代。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 400 条巴基斯坦对照染色体中未发现。未进行功能研究。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 29
CLDN14，GLY101ARG

Wattenhofer 等人对 183 名患有散发性非综合征性耳聋的西班牙和希腊患者进行了筛查（2005）在希腊队列（K126）患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的患者中，发现了 CLDN14 基因中的 gly101 至 arg（G101R）突变（301G-A）。为了研究 CLDN14 的改变与毛细胞退化之间的联系机制（可能是由于在小鼠模型中观察到的阳离子过载），Wattenhofer 等人（2005）比较了野生型和错义突变体 CLDN14 形成紧密连接的能力。野生型 CLDN14 蛋白在 L 小鼠成纤维细胞中的异位表达诱导紧密连接的形成，而 V85D（605608.0002）和 G101R 突变体均未能形成此类连接。然而，这两种突变蛋白定位于质膜的能力不同。结果表明，CLDN14 被招募到这些连接处的能力对于听力过程至关重要。

.0004 耳聋，常染色体隐性遗传 29
CLDN14，TRP56TER

在患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的巴基斯坦近亲家庭（家庭 4158）的受影响成员中，Lee 等人（2012）鉴定了 CLDN14 基因中的纯合 c.167G-A 转变，导致第一个细胞外环中的 trp56-to-ter（W56X）取代。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 400 条巴基斯坦对照染色体中未发现。未进行功能研究。

.0005 耳聋，常染色体隐性遗传 29
CLDN14，ARG81HIS

在患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的巴基斯坦近亲家庭（家庭 4209）的受影响成员中，Lee 等人（2012）鉴定了 CLDN14 基因中的纯合 c.242G-A 转变，导致第一个细胞外环中的保守残基处的 arg81-to-his（R81H）取代。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 400 条巴基斯坦对照染色体中未发现。未进行功能研究。

.0006 耳聋，常染色体隐性遗传 29
CLDN14，GLY232ARG

在患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋 29（DFNB29; 614035）的巴基斯坦近亲家庭（家庭 4413）的受影响成员中，Lee 等人（2012）鉴定了 CLDN14 基因中的纯合 c.694G-A 转变，导致 C 末端保守残基处发生 gly232 至 arg（G232R）取代。该突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 400 条巴基斯坦对照染色体中未发现。未进行功能研究。