Pelizaeus-Merzbacher病

Pelizaeus-Merzbacher病是一种X连锁隐性低髓鞘性白细胞营养不良（HLD1），其中中枢神经系统中的髓磷脂不能正常形成。PMD的临床特征是眼球震颤，痉挛性四肢瘫痪，共济失调和发育迟缓（Inoue，2005）。

催眠性白细胞营养不良的遗传异质性

其他形式的低髓鞘性白细胞营养不良包括HLD2（608804），其是由1q41号染色体上的GJC2 / GJA12基因（608803）突变引起的；HLD3（260600），由染色体4q24上AIMP1基因（603605）的突变引起；HLD4（612233），由2q33.1染色体上的HSPD1基因（118190）突变引起；HLD5（610532）是由7p15染色体上的FAM126A基因（610531）的突变引起的。HLD6（612438），由19p13染色体上的TUBB4A基因（602662）突变引起；HLD7（607694），是由POLR3A基因的突变引起的（614258）在10q22号染色体上；HLD8（614381），由第12q23 号染色体上的POLR3B基因（614366）突变引起；HLD9（616140），是由5号染色体上的RARS基因（107820）突变引起的；HLD10（616420），由染色体1q42上的PYCR2基因（616406）突变引起；HLD11（616494），是由6p21染色体上的POLR1C基因（610060）突变引起的；HLD12（616683），由11q23号染色体上的VPS11基因（608549）突变引起；HLD13（616881）是由11q14染色体上的HIKESHI基因（614908）突变引起的；HLD14（617899），是由13q13染色体上的UFM1基因（610553）突变引起的；HLD15（617951），由染色体1q41上的EPRS基因（138295）突变引起；HLD16（617964），由染色体7p21上的TMEM106B基因（613413）突变引起；HLD17（618006），是由7p22染色体上的AIMP2 基因（600859）突变引起的；HLD18（618404），由染色体1q42上的DEGS1基因（615843）突变引起；和HLD19（618688），是由1q42号染色体上的TMEM63A基因（618685）突变引起的。

数字符号（＃）用于与该条目，因为佩-梅病（PMD）是通过在PLP1基因（突变引起300401），其编码蛋白脂质蛋白-1，在染色体Xq22。

痉挛性截瘫-2（SPG2; 312920）是一种等位基因疾病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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泰勒（Tyler，1958）指出，起初，头部和眼睛的旋转运动发展了，但奇怪的是后来可能消失了。这些家庭中患病的孩子有时被描述为“头点头”和“眼睛匕首”。腿的痉挛和后来的手臂痉挛，小脑性共济失调，痴呆和帕金森氏症状是生命的前一两年中的其他特征。

福特（1960年）将皮利斯·梅兹巴赫病称为慢性婴儿型弥漫性脑硬化。PMD最早在婴儿期开始的第八天，通常不迟于第三个月，并且进展缓慢，因此受害者可以生存到中年。最初的症状是眼球摆动，摇头，肌张力低下，胆囊性纤维化和锥体束征。周围神经系统的髓磷脂不参与神经传导，速度正常。

Renier等（1981）认识到3种类型的Pelizaeus-Merzbacher疾病（1）经典型，以青春期晚期或成年期开始于婴儿期和死亡，其特征是眼球震颤眼球运动，抽搐和摇头运动或头部震颤的初步体征。眼球震颤消失，随着患者的成熟，共济失调，痉挛和不自主运动变得明显，视神经萎缩，小头畸形和躯体发育异常（2）顺产型显示发展迅速，在婴儿期或儿童期致命（3）过渡形式是中间的。在某些PMD病例中，早年的骑乘者是一种表现。提出了X连锁的伴有精神缺陷的喉外展肌麻痹与产后形式的可能关系（308850）。

Kaye等（1994）报道了两个兄弟，他们表现出新生儿肌张力减退和反射减退，并发现其PLP1基因突变。作者认为外周神经系统髓磷脂可能在PMD中受到影响，从而产生表明脊髓性肌萎缩的临床表现。

Pelizaeus（1885）的一名患者活到52，在Tyler（1958）报告的家庭中，一名受影响的男性仍活到51岁（1991年）研究了一个5代家庭，其中6人患有I型PMD。在报告时，一名患者为45岁。在几周的时间里，“摇摆的眼睛”和“松软的头”被注意到是第一个迹象。

Hanefeld等（2005年）对5名遗传学确诊的PMD儿童进行了定量质子磁共振波谱（MRS）。与年龄匹配的对照组相比，PMD患者中受影响的白质与皮质灰质的代谢模式相似，这表现为N-乙酰天门冬氨酸和N-乙酰天冬氨酰谷氨酸，谷氨酰胺，肌醇，肌酸和磷酸肌酸浓度增加。含胆碱的化合物的浓度降低。这些发现与神经轴突密度增加，星形胶质细胞增多症和少突胶质细胞减少的现象一致，提示异常和低髓鞘。

史蒂文森等（2009年）报道了X线痉挛性截瘫的2代非洲裔美国家庭的随访，最初由Arena等报道（1992）。竞技场等（1992年）描述了5名受影响的男性，他们患有严重的智力低下，下肢痉挛和萎缩，言语缺失或发音异常，以及从小就需要轮椅的下肢运动障碍。其他功能包括眼球震颤，肌张力异常和共济失调。脑部影像学研究显示，大脑回，缺乏髓鞘和顺磁性信号增强，提示铁沉积。史蒂文森等（2009）在PLP1基因中鉴定出半合子突变（D58Y; 300401.0027），以确认该疾病实际上是PMD。史蒂文森等（2009）指出，尽管基底神经节和丘脑中信号的改变对铁沉积不是特异性的，但其他PMD患者也有MRI发现提示基底神经节中铁沉积。

携带者女性

一些杂合女性具有该疾病的表现。Spizmeyer（Tyler引用，1958年）对Merzbacher（1909年）报道的这种女性家庭的大脑进行了研究，并证明了这一变化。在一个PMD分离的大家庭中（Zeman等人，1964年报道），Trofatter等人将其与PLP中的突变联系起来（1989），Hodes等（1995年）观察到一个杂合的女婴，具有典型的神经系统体征，并具有脑部磁共振成像（MRI）和与PMD诊断相符的脑听觉诱发反应。母亲和祖母，他们同样为leu14-to-pro突变的杂合子（300401.0003），神经系统正常，脑部MRI正常。

Warshawsky等（2005年）报道了一名49岁的妇女，患有进行性步态障碍，白质病和CSF免疫球蛋白异常，符合原发性进行性多发性硬化症（MS; 126200）的标准。她和她的儿子死于一种未知的先天性神经发育障碍，享年10，其PLP1基因突变，证实了对Pelizaeus-Merzbacher病的诊断。Warshawsky等（2005年）指出，发现患有PMD的重症男孩的患母亲与当前认为重症儿子的母亲与成年人无症状的观点相反。

携带PMD的PLP基因亚显微重复的携带者女性通常无症状。井上等（2001年）描述了2位不相关的女性患者，这些患者表现为轻度PMD或痉挛性截瘫。在1位患者中，其临床特征以及颅骨磁共振成像和脑干听觉诱发电位的结果在10年内得到了显着改善。另一位出现痉挛性截瘫并最初被诊断为脑瘫的患者也表现出临床改善。相间荧光原位杂交分析确定了两名患者中的PLP基因重复。家庭成员中的相同分析表明，两名患者中的重复都是从头发生的。在这两名患者中均未发现外周淋巴细胞X失活的偏斜或PLP基因编码的改变。井上等（2001）假设显着的临床改善是髓磷脂补偿的结果，其中少突胶质细胞表达1个拷贝的PLP基因，继而选择了有利的X灭活模式。这些发现表明少突胶质细胞在中枢神经系统髓鞘形成中具有可塑性，并暗示了干细胞移植疗法的潜在作用。

赫斯特等人使用了韦恩州立大学的图表回顾汇编的临床数据，其中包括40个谱系与PMD，其中包括55名男性和56名携带者女性（2006年）调查了携带者女性的神经系统症状。他们根据疾病严重程度和PLP1基因内遗传病变的类型对患者进行分类，然后使用非参数t检验和方差分析对临床数据进行分析。赫斯特等（2006年）结论是，他们的分析正式证明了男性轻度疾病与女性携带者亲属症状之间的联系。相反，引起男性严重疾病的突变很少导致女性携带者出现临床体征。发现女性中最大的疾病风险是无意义/插入缺失或无效突变。错义突变具有中等风险。风险最低，代表了患有PMD的大多数家庭，与PLP1基因重复有关。赫斯特等（2006年）得出结论，对PMD和痉挛性截瘫女性进行有效的遗传咨询必须包括对受影响男性亲属疾病严重程度的评估。

大理石等（2007年）报道了2个具有经典PMD的兄弟，这是由于PLP1基因的截短突变引起的。在家庭的第四个十年中，家庭中的三名携带者的女性变得笨拙，过度摔倒和步态障碍。其他临床发现包括反射亢进，步态宽阔，震颤和足底伸肌反应。也有轻微的认知恶化。X灭活研究表明仅在其中一种携带者中有轻微的偏斜（85:15）。

▼ 诊断
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Schinzel等（1988）和Boltshauser等人（1988）建议MRI可能是一种合适的载体检测手段。在专心的携带者中，他们在脑室周围和皮层下白质中表现出双侧多发性信号高信号区。

费尔德曼等（1990）描述了出生时的喘鸣和呼吸困难以及妊娠期间的羊水过多。怀疑气管软化症。建议将听觉脑干反应的典型异常作为早期诊断的手段。

伍德沃德等（1998）证实PLP过量是PMD中重要的遗传异常，并表明相间荧光原位杂交是可靠的技术，将有助于诊断和携带者检测。他们描述了4个家族中的复制断点，并提出了重排的起源和机制。强调了基因剂量在髓磷脂疾病中的重要性。

产前诊断

布里奇等（1991）通过PLP基因的基因内MspI多态性和紧密相连的DNA标记物进行载体检测和产前诊断。

Boespflug-Tanguy等（1994年）建议RFLP分析可用于改善75-90％无法证明PLP外显子突变的受影响家庭的遗传咨询。

伍德沃德等（1999年）在淋巴细胞制剂中使用相间FISH对患有该疾病的家庭进行PMD的产前诊断。确定胎儿不受影响。

鉴别诊断

Henneke等人 在一项回顾性研究中对10例由GJC2基因突变（608803 ）引起的PMD样疾病（PMLD1; 608804）患者和8例经典PMD 的神经生理学结果进行了回顾性研究（2010年）发现在经典PMD患者中脑干听觉诱发电位（BAEP）明显较差。在脑桥和中脑中均未出现波III，IV和V，但在所有PMD患者中均未出现，但在13项PMLD1患者的研究中有11项清楚记录。目前尚无关于听觉敏锐度的调查。视觉和体感诱发电位显示两组患者的传导性延迟，无显着差异。所有PMD患者的神经传导研究均正常，并且在10名PMLD1患者中仅2名表明存在轻度周围神经病变。Henneke等（2010年）得出的结论是，BAEP是区分这两种疾病的有用工具。

▼ 测绘
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在对人和小鼠X染色体进行比较作图的基础上，Buckle等人（1985）预测，PMD将对应到Xq的PGK1（之间311800）和GLA（300644），即，在某处段Q13-Q22 -精确至该区域维拉德和里奥丹（1985）分配了PLP基因。

Boespflug-Tanguy等（1994）用16个分离Pelizaeus-Merzbacher病的家族的PLP基因组区域的多态性标记进行了连锁分析。多点分析在DXS94和DXS287之间的相同间隔中给出了PMD基因座和PLP基因的最大位置得分，这表明在所有家族中PMD与PLP基因座相关。

▼ 发病机理
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Koeppen等（1987年）证实了通过免疫细胞化学和酶联免疫吸附测定法从一名18岁的PMD患者的大脑中不存在脂蛋白载脂蛋白（亲脂蛋白）。另一方面，尽管缺乏髓鞘特异性脂质，他们发现了对髓鞘碱性蛋白，髓鞘相关糖蛋白和2-prime，3-prime-环状核苷酸-3-prime-phosphodiesterase的残留免疫反应性。

Gow和Lazzarini（1996）根据PLP基因2种产物PLP和DM20的蛋白质转移，提出了经典和先天性PMD疾病严重程度差异的细胞基础。经典的PMD突变与转染的COS-7细胞的内质网（ER）中的PLP积累相关，而同源DM20穿越分泌途径到达细胞表面。另一方面，Gow和Lazzarini（1996）发现，先天性PMD突变导致COS-7细胞内质网中突变PLP和DM20蛋白的积累，而几乎没有任何同种型转运到细胞表面。而且，他们表明具有转移能力的突变体DM20促进了同源PLP的转移，因此可能影响疾病的严重程度。

井上等（1996年）确定了4个PMD家庭的PLP基因重复（300401.0021）。因此，PMD可能是由于PLP基因的重复或缺失（Raskind等，1991）以及点突变引起的。这种情况类似于Charcot-Marie-Tooth疾病1a型（CMT1A; 118220），可能是PMP22基因的重复，缺失或点突变引起的（601097）。井上等（1996）提示由于大多数CMT1A患者中均重复了同源髓鞘蛋白基因PMP22，因此PLP基因过量可能是PMD中重要的遗传异常，并影响髓鞘形成。动物模型支持PLP复制作为该疾病的分子基础，因为具有野生型PLP基因额外拷贝和mRNA过表达的转基因小鼠表现出相似的CNS髓鞘异常和过早死亡的表型。转基因小鼠的神经系统症状和疾病严重程度与PLP基因拷贝数和过表达水平相关。

绍斯伍德等（2002年）指出，PLP1基因的不同突变会导致不同的疾病表型，从严重的先天性PMD到以纯痉挛性截瘫（SPG2）为特征的较轻的形式。他们提出了证据，证明了未折叠的蛋白质反应（UPR）是一种压力诱导的信号传导级联，可调节通过内质网的分泌途径，作为疾病表型的调节剂。作者发现，来自2种PMD小鼠模型的少突胶质细胞和小胶质细胞在Plp1基因msd（请参见300401.0019）和rsh（请参见300401.0013）中编码突变，其中突变蛋白积聚在内质网中，表达了UPR相关蛋白Chop（126337）和Atf3（603148），表示已导入UPR。类似地，来自患有PMD且PLP1基因突变（300401.0022）的患者的死后脑组织在白质中的CHOP表达增加了5倍。相反，来自Plp1过表达的小鼠的脑和脊髓组织（参见例如300401.0021），其中突变蛋白不在内质网中蓄积，没有显示出UPR诱导的证据。Chop缺陷的转基因rsh小鼠表现出更严重的表型，表明Chop调节了Plp1编码突变的毒性作用。绍斯伍德等（2002年） 结论认为，与不同PLP1突变相关的疾病严重程度的变化是由UPR调节的对代谢压力的分级反应引起的：内质网中突变的PLP1蛋白的积累越多，UPR越强，凋亡和增加的可能性就越高。疾病严重程度。

Numata等（2013）发现PLP1-A243V突变体的表达（300401.0019）（导致严重疾病）耗尽了一些在HeLa细胞和人少突胶质细胞中带有KDEL（lys-asp-glu-leu）基序的ER伴侣，并且与伴侣蛋白转移到细胞质有关。相同的PLP1突变体也诱导了高尔基体的断裂。与轻度疾病相关的PLP1突变体的细胞中的细胞器变化不太明显，这表明耗竭程度与表型变异性之间存在相关性。在表达另一种引发内质网应激的致病基因的细胞以及用布雷菲德菌素A处理的细胞中也观察到类似的变化，布雷菲德菌素A通过抑制蛋白质从高尔基体传回内质网而诱导内质网应激和高尔基体碎裂。突变的PLP1干扰了高尔基体中KDEL受体的定位。Numata等（2013年）提出，突变的错折叠蛋白引起的内质网伴侣分子的耗竭和高尔基体片段化，是导致遗传性内质网应激相关疾病发病机理的基础。

▼ 分子遗传学
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Cremers等（1987年）在一个男孩身上发现了X染色体近端长臂的插入移位，该男孩在尸检时表现出典型的PMD发现。Xq21-q22的重复使用大量X特异探针和几种XY特异探针进行鉴定。似乎存在2个完整的PLP基因拷贝（300401）。重复显然是由于从头突变，因为母亲具有正常的女性核型。

对于患有经典形式PMD的患者，Gencic等人（1989）描述了PLP基因的外显子5（300401.0001）的错义突变。

Hodes等（1993）发现，约有30％的诊断为Pelizaeus-Merzbacher病的患者的蛋白脂质蛋白基因的编码部分存在突变。尽管突变通常是隐性的，但某些突变经常在雌性中表达。

Mimault等（1999年）调查了82例严格选择的散发性PMD病例，发现77％的PLP突变。完整的PLP基因重复是最常见的异常（62％），而基因编码或剪接位点区域的点突变涉及的频率较低（38％）。

Hudson等人在同一份报道中描述了Pelizaeus-Merzbacher病中PLP基因的突变（1989年）研究了Watanabe等人最初描述的6代家族（1973）并由Wilkus和Farrell（1976）进一步描述。在临床和遗传学上，超过23名男性患有与佩利扎伊斯-梅尔茨巴赫病教科书相符的疾病；然而，在一个3个月大的患儿中发现了奇怪的病理变化：明显存在正常的髓鞘，但在相当少的程度上髓鞘鞘在少突胶质细胞周围核和末梢突中被组织成球形结构（Watanabe et al。 ，1973年）。哈德森等（1989）报告指出，该谱系的PLP基因在4 kb以上的编码和非编码序列中未发生改变，Southern blot杂交未能揭示与正常基因的任何差异，并且详细描述了1位患者的噬菌体λ基因组克隆，含有外显子1-7的也未能发现与正常基因的任何差异。基于这些发现，Hudson等人（1989）提出，除了PLP基因座外，X染色体上的另一个基因座也影响髓鞘形成。然而，加伯恩（Garbern，2004）提供了影响渡边等人描述的家庭成员的信息（1973）以及Wilkus和Farrell（1976）发现PLP1有重复（300401.0021）基因，因此代表了Pelizaeus-Merzbacher病的真正病例。

▼ 基因型/表型的相关性
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Cailloux等（2000年）通过PCR扩增和测序PLP1基因的7个编码区和剪接位点，研究了52个PMD和28个SPG家族，它们没有大的PLP重复或缺失。在29名（56％）PMD和4名（14％）SPG病例中发现异常。在检测到的33个突变中，23个是错义突变，3个是具有移码的缺失/插入，7个是剪接位点突变。发现临床严重性与突变的性质相关。PMD的严重形式最常与外显子2和4的错义突变相关，导致其他DM蛋白高度保守的位置发生氨基酸变化。PMD的轻度形式通常是由突变引起的，导致产生截短的蛋白质或错义突变。突变主要影响外显子5，导致氨基酸置换仅在胞质CD环中部分保守。SPG与剪接位点突变或PLP特异性BC环的变化有关。

Regis等（2008）发现临床疾病的严重程度与PLP1重复的大小之间5无关的PMD患者之间的PLP1重复大小范围从167-195 kb到580-700 kb之间没有关联。

▼ 细胞遗传学
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Carvalho等（2012年）据报道，一个家庭中Xq22的复杂复制与一个男孩，他的两个姐妹和他的母亲中PMD的可变表达有关。在所有患者中，阵列CGH和断点连接测序均确定Xq22上有一个56 kb的重复序列，该序列以反向取向插入Xq22的11-Mb重复序列中，其中包括PLP1基因。这种重排导致获得了PLP1的拷贝数。11-Mb复制也包括大约65个蛋白质编码基因，其中18个已知在大脑中表达。这名3岁的男性先证者具有该疾病的经典特征，包括整体发育迟缓，眼球震颤，伴周围反射亢进的肌张力减退，大脑MRI大脑半球中的白质信号异常以及胼胝体小，这可能表明髓鞘延迟。两姐妹，年龄在5和6岁左右，有轻度的发育迟缓，并接受特殊教育课程。一例有轻度肌张力低下和脑室周围白质异常。所有3个孩子的前额痣和双眼都深陷。这位母亲未经正式评估，有吸毒史，失去了5个孩子的监护权，这可能与某种程度的发育迟缓有关。这两个女孩的血液中有随机的X灭活模式，但偏向中等模式，有利于颊细胞中的正常等位基因，而母亲的血液和颊细胞中度偏斜。这些发现表明雌性携带者中基因组重排的组织特异性表达。一例有轻度肌张力低下和脑室周围白质异常。所有3个孩子的前额痣和双眼都深陷。这位母亲未经正式评估，有吸毒史，失去了5个孩子的监护权，这可能与某种程度的发育迟缓有关。这两个女孩的血液中有随机的X灭活模式，但偏向中等模式，有利于颊细胞中的正常等位基因，而母亲的血液和颊细胞中度都有偏斜。这些发现表明雌性携带者中基因组重排的组织特异性表达。一例有轻度肌张力低下和脑室周围白质异常。所有3个孩子的前额痣和双眼都深陷。这位母亲未经正式评估，有吸毒史，失去了5个孩子的监护权，这可能与某种程度的发育迟缓有关。这两个女孩的血液中有随机的X灭活模式，但偏向中等模式，有利于颊细胞中的正常等位基因，而母亲的血液和颊细胞中度都有偏斜。这些发现表明雌性携带者中基因组重排的组织特异性表达。也许与某种程度的发育延迟相一致。这两个女孩的血液中有随机的X灭活模式，但偏向中等模式，有利于颊细胞中的正常等位基因，而母亲的血液和颊细胞中度都有偏斜。这些发现表明雌性携带者中基因组重排的组织特异性表达。也许与某种程度的发育延迟相一致。这两个女孩的血液中有随机的X灭活模式，但偏向中等模式，有利于颊细胞中的正常等位基因，而母亲的血液和颊细胞中度偏斜。这些发现表明雌性携带者中基因组重排的组织特异性表达。Carvalho等（2012年）假设，大范围的重排导致这些女性的外pen增加。

▼ 人口遗传学
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Bonkowsky等人在一项基于回顾性医院和诊所的研究中，研究涉及122名遗传性白细胞营养不良的儿童（2010）发现最常见的诊断是变色性脑白质营养不良（250100）（8.2％），比利牛斯-默兹巴赫病（7.4％），线粒体疾病（4.9％）和肾上腺白质营养不良（300100）（4.1​​％）。51％的患者未报告最终诊断。该疾病是严重的：发现癫痫症的占49％，死亡率为34％，平均死亡年龄为8.2岁。一般认为白细胞营养不良的人口发病率为7663例活产中的1例。

▼ 动物模型
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Sidman等（1964年）描述了“ X跳动”，一种X连锁的小鼠脱髓鞘疾病，与人的Pelizaeus-Merzbacher病相似。Nave等人显示了Jimpy突变（1986）保留在PLP基因中，并具有导致错误剪接RNA转录本的性质。他们观察到PLP的mRNA中有74个碱基的缺失。另请参见Dautigny等（1986）。哈德森等（1987）发现j鼠的PLP缺乏氨基酸208-232。但是，该区域存在于jimpy PLP编码基因中。作者提出，jimpy突变体具有点突变或少数碱基的缺失，可改变正常的剪接模式并产生部分缺失的PLP转录本。哈德森等（1989）指出缺乏PLP会比髓鞘异常产生更多的破坏性影响。在jimpy突变小鼠中，少突胶质细胞的成熟很明显，并且在jimpy和Pelizaeus-Merzbacher大脑中都没有成熟的少突胶质细胞。

Feutz等（1995）证明组织培养中的低聚少突胶质细胞对碱性成纤维细胞生长因子无反应。

Gencic和Hudson（1990）证明jimpy-msd（髓磷脂合成缺陷）小鼠在Plp1基因中具有ala242-to-val（A242V; 300401.0019）突变。

为了研究Jimpy小鼠中PLP突变的发病机制，Schneider等人（1995）利用基因的X-链接并且用野生型PLP转基因补充了jimpy。在这种人为杂合的情况下，jimpy突变以遗传优势出现。在细胞水平，少突胶质细胞的存活率几乎没有增加，尽管PLP基因和常染色体转基因是共表达的。在幸存的少突胶质细胞中，野生型PLP在髓磷脂中具有功能并且可以进行免疫检测。此外，紧密的髓鞘恢复了正常的周期性。这表明，尽管存在功能性野生型PLP，但折叠错误的jimpy PLP本身是异常少突胶质细胞死亡的主要原因。

Koeppen等（1988）和Boison和Stoffel（1989）表明，大鼠中X连锁的“髓磷脂缺乏”突变（md）与PMD同源。邓肯等（1987）提供了证据表明PLP基因的缺陷是造成髓鞘减少的原因。发现有髓纤维对髓磷脂碱性蛋白呈阳性（159430），但对PLP呈阴性。

Schneider等（1992）证明，小鼠突变体“ rumpshaker”（rsh）在PLP的膜嵌入域中具有ile186-thr（I186T; 300401.0013）突变。出乎意料的是，“摇摇欲坠”的小鼠尽管髓磷脂缺乏，但具有正常的寿命和形态上正常的少突胶质细胞的完全互补。因此，次磷酸化可以从PLP依赖性少突胶质细胞变性中遗传分离。Schneider等（1992）提出PLP在神经胶质细胞发育中起着至关重要的作用，不同于其后来在髓鞘装配中的作用，这种作用的二分法可以解释Pelizaeus-Merzbacher病的临床表现。

麻痹性震颤（pt）是黄鼠兔中的一种性相关疾病，可引起身体震颤和四肢瘫痪，并伴有中枢神经系统的髓鞘减少，而外周神经系统的髓鞘则正常。尽管髓磷脂是正常的30％，但少突胶质细胞的数量也不会减少，也不会过早死亡。在pt兔中，Tosic等（1994）证明了蛋白脂蛋白基因的外显子2中的T-A转化，这将在第一个潜在跨膜结构域的末端引起谷氨酰胺对组氨酸的取代。

克鲁格曼等（1997）通过定向破坏产生了缺乏PLP和DM20的小鼠。缺乏Plp基因表达的突变小鼠未能表现出已知的髓鞘异型表型。少突胶质细胞无法编码PLP / DM20或PLP相关多肽，仍然能够胜任所有口径的髓鞘CNS轴突并组装紧密的髓鞘。然而，在超微结构上，髓磷脂中的电子致密周期内线保持凝缩，与其降低的物理稳定性有关。克鲁格曼等（1997）结论认为，髓磷脂压实后，PLP形成稳定的膜连接，类似于拉链。他们指出，脱髓鞘和少突胶质细胞死亡是其他PLP突变的表象，并且已在PLP无效等位基因中与髓鞘过早分解的风险脱钩。格里菲斯等（1998）显示Plp-Dm20-/-小鼠组装了紧密的髓鞘，但随后发展出广泛的轴突肿胀和变性，主要与小口径神经纤维有关。在缺乏髓鞘碱性蛋白（MBP）但在髓过氧化物酶/ Plp双突变体中复发的，缺乏髓鞘的颤抖小鼠中，没有类似的肿胀。格里菲斯等（1998） 结论认为纤维变性可能是继轴突转移受损后继发的，可能表明髓鞘化的轴突需要局部少突胶质支持。

“摇动的小狗”（Nadon等，1990）是狗中的PLP突变。

Readhead等（1994）生成正常小鼠品系表达野生型Plp基因的常染色体拷贝，并发现Plp基因剂量增加2倍会导致髓鞘变性，星形胶质细胞增多，癫痫发作和过早死亡。他们得出结论，髓鞘形成过程对PLP基因表达的准确水平非常敏感。

Prukop等（2014年）研究了Readhead等人开发的转基因小鼠品系（1994），Plp1基因剂量增加了2倍。用核孕激素受体治疗（PGR; 607311与对照相比，拮抗剂Lonaprisan降低了经处理的转基因小鼠中枢神经系统中的Plp1 mRNA。经过10周的治疗，与对照组相比，接受治疗的小鼠的神经系统疾病进展较少，表明Plp1对运动表型的剂量作用。与未治疗的小鼠相比，洛那普利桑还增加了突变小鼠皮质脊髓束中有髓神经轴突的数量。但是，洛那普利桑不影响髓鞘过少的程度，也没有改变未髓鞘轴突的数量。这些发现提示少突胶质细胞中Plp1的过度表达通过功能获得导致髓鞘轴突的丧失。小鼠脑的芯片和RT-PCR分析表明，Lonaprisan下调了细胞凋亡相关基因，包括Bax（600040）和Casp7（601761）。罗那普利还可以防止突变型小鼠大脑中少突胶质细胞的流失并减少星形胶质细胞变性。这项研究提供了原理上的证明，即核孕激素受体（一种转录因子）的药理作用可以抑制Plp1剂量增加的动物中Plp1的表达，从而改善轴突丢失和疾病进展的减慢。

▼ 历史
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Wolfslast（1943）报告的一个家庭，他称之为痉挛性截瘫，是X连锁痉挛性截瘫的一个例子。一名受影响的男性的年龄为50，另一名男性的年龄为20岁。在女性携带者中描述了眼球震颤。然而，贝克尔（Becker，1961）表示沃尔夫斯拉德（Wolfslast）的家人患有佩里萨乌斯-梅尔茨巴赫综合症（ Pelizaeus-Merzbacher syndrome），而弗舒尔（Verschuer，1958）也表达了同样的观点。