蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体型，C； PTPRC

白细胞共同抗原；LCA
T200 糖蛋白
CD45
CD45R
Ly5，
B220的同系物

HGNC 批准的基因符号：PTPRC

细胞遗传学位置：1q31.3-q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:198,638,713-198,757,476（来自 NCBI）

▼ 说明

PTPRC 基因编码造血特异性跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，称为 CD45，其功能是调节 T 细胞和 B 细胞抗原受体信号转导所需的 Src 激酶。通过选择性剪接产生的不同 PTPRC 亚型的表达取决于造血细胞的活化和分化状态（Kung 等人，2000 和 Tchilian 等人，2001 总结）。

▼ 克隆与表达

T200 糖蛋白，也称为白细胞共同抗原（LCA） 或 CD45，是一种主要的高分子质量白细胞表面分子。它是一种整合膜蛋白酪氨酸磷酸酶（Charbonneau 等人，1988；Tonks 等人（1988，1990））。T200 在除成熟红细胞及其直接祖细胞之外的所有造血细胞上表达。然而，在其他分化组织中却没有发现它。因此，它可以用作识别未分化造血肿瘤的抗原标记。拉尔夫等人（1987）从多种人淋巴样细胞中分离出 T200 糖蛋白的 cDNA 克隆，从这些克隆的 cDNA 序列中推断出该分子的完整一级结构，并鉴定了可能由细胞类型特异性选择性剪接产生的 3 个结构变体。

托马斯等人（1987） 提出的证据表明 T200 糖蛋白的变体是通过选择性 mRNA 剪接在小鼠中产生的。

雅各布森等人（2000） 指出，CD45 糖蛋白存在于多种亚型中，具体取决于外显子 4、5 和 6 的选择性剪接。相应的蛋白结构域的特征是结合对 CD45RA（外显子 4）、CD45RB（外显子 5）具有特异性的单克隆抗体。 ）、CD45RC（外显子 6）和 CD45RO（外显子 4 至 6 剪接）。在 T 细胞中，CD45 的选择性剪接受到调节，因此初始或未引发的 T 细胞主要表达 CD45RA 阳性亚型，并在激活后转而表达 CD45RO。CD45RO 表达与记忆 T 细胞表型相关（Akbar 等，1988）。

▼ 基因功能

Trowbridge（1991）回顾了CD45的信息，表明它是跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的原型。费舍尔等人（1991） 综述了蛋白质酪氨酸磷酸酶的一般情况和 CD45 的具体情况。CD45 仅存在于造血细胞中，其占细胞表面的 10%。它是 I 型受体连接 PTP 的一个主要例子。

入江-佐佐木等人（2001） 表明 CD45 抑制 JAK 激酶（参见 147795）并负向调节细胞因子受体信号传导。CD45 基因的靶向破坏导致细胞因子和干扰素受体介导的 JAK 和 STAT 蛋白激活增强。在体外，CD45 直接去磷酸化并与 JAK 结合。从功能上讲，CD45 负调节白细胞介素 3 介导的细胞增殖、促红细胞生成素依赖性造血以及体外和体内的抗病毒反应。入江-佐佐木等人（2001） 得出的结论是，他们的数据发现了 CD45 作为造血 JAK 磷酸酶的一种意想不到的新功能，可以负向调节细胞因子受体信号传导。

雅各布森等人（2000） 指出，CD45 通过介导细胞间接触和调节参与信号转导的蛋白酪氨酸激酶，对于 T 细胞和 B 细胞的激活至关重要。CD45 还参与整合素介导的免疫细胞粘附和迁移。缺乏 CD45 表达的小鼠和人类的特点是 T 细胞成熟受阻（Kishihara 等，1993；Kung 等，2000）。

Xu 和 Weiss（2002） 指出，当时尚未鉴定出诱导 CD45 二聚化的负调节配体。他们假设自发的同种型差异同二聚化可以提供另一种调节 CD45 的机制。免疫印迹分析表明，富含 RO 同工型的化学交联原代 T 细胞或表达 RO 同二聚体的转染细胞比 RAB 和 RABC 同工型更有效、更快速。这种同二聚化发生在现有的细胞表面单体中，孤立于抑制性楔形结构域以及跨膜和细胞内结构域。在去除该亚型上丰富的唾液酸后，RABC 的二聚化效率显着增加，但唾液酸酶处理并没有进一步增强 RO 同二聚化。异构体在O-糖基化缺陷细胞系中的表达表明，RABC的二聚化效率可以接近RO的二聚化效率。与表达 RABC 的细胞相比，TCR 刺激导致 RO 亚型表达细胞中的钙动员较低，可溶性肌醇磷酸盐增加较低。Xu 和 Weiss（2002） 得出结论，最小的 CD45 同工型 RO，同二聚化效率最高，导致通过 T 细胞受体的信号传导减少。优先同源二聚化可能是其在初级 T 细胞反应终止时表达的原因，而 RABC（RA） 的表达是初始 T 细胞激活所必需的。他们提出，这些结果证明了选择性剪接的生物学意义，并提出了一种调节受体样蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTP）二聚化和功能的模型。

Oberdoerffer 等人使用短发夹 RNA 干扰筛选（2008） 确定 HNRNPLL（611208） 是 CD45 选择性剪接的关键诱导调节因子。HNRNPLL 在受刺激的 T 淋巴细胞中表现出上调表达，结合 CD45 转录物，并且对于 CD45 选择性剪接是必要且充分的。B 细胞系、T 细胞系以及原代 T 细胞中 HNRNPLL 的缺失或过度表达导致 CD45RA 和 CD45RO 表达的相互改变。外显子阵列分析表明，HNRNPLL 敲低导致 132 个基因（包括 CD45）中出现显着的替代外显子使用。激活后对脐带血（即初始）T 细胞的分析显示，其中 36 个基因具有显着的替代外显子使用，包括 CD45 外显子 4 和 6 的表达升高。奥伯多弗等人（2008） 提出造血细胞活化和分化过程中 HNRNPLL 的诱导可能使细胞快速改变其转录组以有利于增殖并抑制细胞死亡。

舒克拉等人（2011） 提供的证据表明 CTCF（604167） 可以通过介导局部 RNA 聚合酶 II 在哺乳动物模型系统中的选择性剪接、CD45 和全基因组暂停来促进弱上游外显子的包含。他们进一步表明，CTCF 与 CD45 外显子 5 的结合受到 DNA 甲基化的抑制，从而对外显子 5 包含产生相互影响。舒克拉等人（2011） 得出的结论是，他们的结果为通过可遗传的表观遗传标记对剪接结果的发育调控提供了机制基础。

▼ 基因结构

费尔南德斯-卢纳等人（1991） 在单个 YAC 克隆中分离出 CD45 基因，并估计其大小约为 120 +/- 10 kb。

雅各布森等人（2000）指出CD45基因包含35个外显子。

Timon 和 Beverley（2001） 对 CD45 基因 5-prime 侧翼区域的 2.7 kb 进行了测序。通过CAT和EMSA分析，他们确定唯一具有启动子活性的区域位于该基因高度保守的第一个内含子内，并且不受组织限制。启动子活性在内含子 1 的 3-prime 末端最强，并且该序列与已知的启动子和起始子缺乏相似性。五素数 RACE 分析确定了一个替代的外显子 1，命名为 1a，它与外显子 1b 一样，可以剪接至外显子 2，这种结构也在小鼠中观察到。

▼ 测绘

通过原位杂交，Ralph 等人（1987）证明编码人类T200的基因位于染色体1q31-q32上。通过体细胞杂交，Akao 等人（1987） 证实了染色体分配。Goff 等人通过 610 kb YAC 上的物理映射（1999） 确定 PTPRC 基因与染色体 1q31-q32 上的标记 D1S413 共定位。

最小的人类 T200 变体与小鼠的 Ly5 同源（Saga 等，1986）。小鼠的 1 号染色体被发现是至少 2 个 Ly5 亚型的基因位点（Shen 等，1985）。塞尔丁等人（1987） 研究了近交系和自然小鼠群体中 Ly5 的变体。Seldin 等人总结了数据（1987） 指出“遗传和生化数据支持这样的解释：（小鼠）远端染色体 1 上的单个基因编码这些 Ly-5 亚型。” 该基因位于小鼠 1 号染色体远端的一个区域，该区域携带许多与人类 1q21.3-q32 基因同源的基因（Seldin 等，1988）。塞尔丁等人（1988） 指出 CD45（人类的 Ly5 等价物）位于 1q31 条带中。他们评论了聚集在该区域的大量具有免疫学意义的基因。该列表包括 Ly17 基因，它编码 Fc IgG1/IgG2A 受体（Ravetch 等，1986）；IGFR2 基因（146790） 已被定位到人类 1 号染色体。

▼ 分子遗传学

Lynch 和 Weiss（2001） 在 CD45 外显子 4 内鉴定出 4 个不同的剪接调控元件，其中最强的是外显子剪接沉默子 1（ESS1），它被 77C-G 多态性破坏（151460.0001）。功能分析表明 ESS1 通常起到抑制外显子 4 的弱 5-prime 剪接位点的作用。Lynch 和 Weiss（2001） 得出结论，免疫系统的正常功能取决于介导 CD45 外显子 4 适当剪接的调节活动的复杂相互作用。 。

莫塔-梅纳等人（2011） 指出，一个保守的序列基序，激活响应序列（ARS），是 CD45 可变外显子 4、5 和 6 所共有的，并驱动静息和激活 T 细胞中这些外显子的抑制。ARS 由序列 MCYYGCA 的不完美串联重复组成，其中 M 是 C 或 A，Y 是 C 或 T。ARS 核心基序嵌入每个 CD45 可变外显子的不同序列上下文中，其中外显子 4 为上下文，称为 ESS1，最为复杂。Motta-Mena 等人对 ESS1 内的序列进行了系统突变分析（2011） 证明 ESS1 元件中的突变可以分为不同的功能类别，这可以部分地通过不同蛋白质的结合破坏来解释。77C-G 多态性（151460.0001） 出现在外显子 4 的 ARS 基序中，微弱地改变了主要 CD45 调节蛋白 HNRNPL（603083） 的结合，但大大消除了 HNRNPK（600712） 和 HNRNPE2（PCBP2; 601210） 的结合。尽管在野生型条件下，HNRNPK 和 HNRNPE2 在 CD45 剪接中均未发挥显着作用，但当 HNRNPL 活性受损时，这两种蛋白都具有补偿作用。莫塔-梅纳等人（2011）提出HNRNPK和HNRNPE2冗余控制的丧失为77C-G多态性的作用提供了分子机制。

免疫缺陷105

Kung 等人在一名患有免疫缺陷 105（IMD105; 619924） 的男孩中表现为 T-、B+、NK+ 严重联合免疫缺陷（SCID）（2000） 鉴定了 CD45 基因的一个等位基因中的大缺失和另一个等位基因中的剪接位点突变（151460.0002） 的复合杂合性。该缺失遗传自未受影响的母亲；剪接位点突变可能是从头发生的。所有白细胞均缺乏 CD45 表达，这与功能丧失一致。患者来源的 B 细胞未检测到 PTPRC mRNA 和异常剪接，这与功能丧失一致。研究结果表明 PTPRC 在抗原受体信号传导以及 T 细胞和 B 细胞发育中发挥作用。

Tchilian 等人在库尔德近亲父母出生的婴儿中，IMD105（最初由 Cale 等人，1997 年报道）（2001） 在 CD45 基因的外显子 11 中发现了纯合 6-bp 框内缺失（151460.0003）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。该突变导致胞外结构域的第一个纤连蛋白 III 型模块中 glu339 和 tyr340 的丢失。流式细胞术分析表明，患者和转染突变 cDNA 的 CHO 细胞中缺乏表面 CD45 表达，但其父母或不携带突变的健康同胞中则没有。蛋白质印迹分析表明，删除 2 个氨基酸会导致 220-kD 蛋白的表达显着降低。对来自相关和不相关种族的 500 多名个体进行的基因分析未能检测到这种突变，表明这不是一种常见的多态性。对突变蛋白结构的计算分析表明，tyr340 的缺乏会破坏纤连蛋白模块的稳定性，导致去折叠和细胞内降解。奇利安等人（2001） 得出的结论是，CD45 筛查应包括在其他原因不明的免疫缺陷患者中。

Roberts 等人在一名患有 IMD105 的男孩中（2012）鉴定了PTPRC基因（K540X;151460.0004）的PTPRC基因中的纯合无义突变。SNP阵列和全外显子组测序分析显示，患者的母亲为突变杂合子，但父亲没有可检测到的突变。该患者的拷贝数没有变化，但 1 号染色体整个长度的杂合性丢失，表明该疾病是由单亲二体性（UPD） 引起的，即带有突变等位基因的整个母体 1 号染色体的同二体性。非淋巴细胞保留了整个母体 1 号染色体的 UPD。有缺陷的染色体还携带其他 7 个基因的突变，预计这些基因会对蛋白质功能产生有害影响。罗伯茨等人（2012） 提出，在隐性遗传性疾病中应考虑 UPD，特别是当只有 1 名患者的异常基因仅在 1 名亲本中发现为纯合子时。

丙型肝炎病毒，易感性

道斯等人（2006） 发现丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532）感染患者中的 77C-G 杂合子数量是英国健康对照人群的两倍；两组中均未观察到 77C-G 纯合子。此外，慢性 HCV 携带者中的 77C-G 杂合子数量是治愈 HCV 感染者的两倍。FAC 和免疫印迹分析表明，与对照相比，来自 77C-G 杂合子的淋巴细胞，特别是 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞，其 CD45RA 阳性细胞比例显着增加。77C-G 杂合个体在体外刺激后也表现出 LCK（153390） tyr505 更快的去磷酸化。具有模仿人类 77C-G 杂合子 Cd45 表达的转基因小鼠具有改变的 Cd8 细胞表型以及更快的增殖反应和 Lck 激活，与人类一样。道斯等人（2006） 得出结论，77C-G 杂合子具有改变的 T 细胞表型，并且更容易受到 HCV 感染和严重 HCV 诱导的纤维化。

关联待确认

在 4 项孤立病例对照研究中的 3 项中，Jacobsen 等人（2000） 证明了 PTPRC 基因（151460.0001） 中的 77C-G SNP 与多发性硬化症（MS; 126200） 的关联。此外，他们发现 PTPRC 突变与 3 个 MS 核心家族的疾病相关。然而，Vorechovsky 等人的研究（2001） 巴塞洛斯等人（2001），可可等人（2004） 和 Szvetko 等人（2009） 发现 PTPRC SNP 与多发性硬化症之间没有关联。

在一名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（603553） 的患者中，McCormick 等人（2003） 鉴定了 CD45 基因外显子 A 中的 77C-G 多态性，该多态性导致其剪接缺陷，并与 PRF1 基因中的 thr435-to-met 突变共分离（T435M; 170280.0010）。作者推测这两种突变都与该疾病有关。

斯坦顿等人（2003） 描述了 PTPRC 基因第 6 号外显子 138A-G 的多态性，该多态性在日本和韩国人群中的患病率非常高。该多态性导致潜在的 O 和 N 连接糖基化位点处的 thr47 变为 ala（T47A） 氨基酸变化。138A-G 变体在日本人群中的出现频率为 23.7%，但在高加索人种中不存在。携带该变体的个体的外周血 T 细胞显示，表达 CD45 A、B 和 C 同工型的细胞比例显着下降，并且 CD45R0+ 细胞的频率较高。138A-G 载体的这些表型改变可能导致配体结合的变化、CD45 的同二聚化和免疫反应的改变，表明自然选择参与控制 138A-G 载体频率。对不同人群中外显子 6 138A-C 和外显子 4 77C-G（151460.0001） 变异的分析表明，这些突变的频率和分布存在显着差异，表明自然选择的影响。博克索尔等人（2004）报道138A-G多态性导致CD45亚型表达改变，促进剪接为低分子量CD45亚型。在患有自身免疫性 Graves 病（275000） 或乙型肝炎感染的患者中，A/G 杂合子的频率显着降低，而桥本甲状腺炎（140300） 患者队列中不存在 G/G 纯合子。携带 G 等位基因的个体在体外表现出细胞因子产生的改变以及记忆 T 细胞比例的增加。博克索尔等人（2004）表明138G变异等位基因可能通过调节免疫机制强烈影响这些疾病，并且由于可能与病原体抗性相关的自然选择，它可能已经达到了高频率。

▼ 动物模型

马杰蒂等人（2000） 报道了具有单点突变的小鼠的表型，即 glu613 突变为 arg（E613R），该突变使 Cd45 的抑制楔形失活。E613R突变引起多克隆淋巴细胞激活，导致淋巴细胞增殖和严重自身免疫性肾炎并产生自身抗体，从而导致死亡。纯合子和杂合子均出现病理学，表明 E613R 的遗传优势。具有 E613R 突变的小鼠的显着表型证明了二聚化对 CD45 负调节的体内重要性，支持了 CD45 和受体样跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTP） 的一般调节模型。

赫斯莱因等人（2006） 在 Cd45 -/- 小鼠中观察到正常的 NK 细胞功能，包括由免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM） 依赖性受体（例如 TYROBP；604142）介导的细胞溶解活性。然而，这些受体介导的细胞因子和趋化因子分泌严重减少。RT-PCR 分析显示mRNA 水平的细胞因子和趋化因子表达缺陷，Western blot 分析显示MAP 激酶（例如MAP2K1；176872）激活缺陷。赫斯莱因等人（2006） 得出结论，ITAM 依赖性信号通路的 CD45 依赖性调节对于 NK 细胞介导的细胞因子产生至关重要，但对于细胞溶解活性则不然。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 PTPRC 多态性
PTPRC, 77C-G

丙型肝炎病毒感染的易感性

道斯等人（2006） 发现丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532）感染患者中的 c.77C-G 杂合子数量是英国健康对照人群的两倍；两组中均未观察到 c.77C-G 纯合子。此外，慢性 HCV 携带者中的 c.77C-G 杂合子数量是解决 HCV 感染的个体的两倍。FAC 和免疫印迹分析表明，与对照相比，来自 c.77C-G 杂合子的淋巴细胞，特别是 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞，CD45RA 阳性细胞的比例显着增加。c.77C-G 杂合个体在体外刺激后也表现出 LCK（153390） tyr505 更快的去磷酸化。具有模仿人类 c.77C-G 杂合子 Cd45 表达的转基因小鼠具有改变的 Cd8 细胞表型以及更快的增殖反应和 Lck 激活，与人类一样。道斯等人（2006） 得出结论，c.77C-G 杂合子具有改变的 T 细胞表型，并且更容易受到 HCV 感染和严重 HCV 诱导的纤维化。

在多发性硬化症中的潜在作用

Jacobsen 等人在一名多发性硬化症患者（MS; 126200） 中（2000） 鉴定了 PTPRC 基因外显子 4 的核苷酸 77 处的杂合 C 至 G 颠换（Thude 等，1995）。虽然变异没有改变编码的氨基酸，但它阻止了外显子 4 pre-mRNA 的剪接。在 4 项孤立病例对照研究中的 3 项中，SNP 与 MS 相关，产生的 p 值范围为 1.5 x 10（-4） 至 0.034。雅各布森等人（2000） 发现该突变与 3 个 MS 核心家族的疾病相关。然而，Vorechovsky 等人的研究（2001），巴塞洛斯等人（2001），可可等人（2004） 和 Szvetko 等人（2009） 发现 PTPRC SNP 与多发性硬化症之间没有关联。

排除研究

沃列霍夫斯基等人（2001） 发现 77C-G SNP 与常见变异型免疫缺陷（CVID） 或 IgA 缺陷（IgAD） 患者以及超过 1,000 名对照者之间没有关联。他们发现，在这些病因上具有很强的自身免疫成分的疾病中，患者和对照者的 77G 等位基因频率没有差异。

伍德等人（2002） 没有发现这种突变与 I 型糖尿病（222100） 或格雷夫斯病（275000） 易感性之间存在关联的证据。约翰内森等人（2002） 没有发现这种突变与系统性红斑狼疮易感性之间存在关联的证据（152700）。

功能研究

莫塔-梅纳等人（2011） 发现外显子 4 的 ARS 基序中发生的 77C-G 多态性微弱地改变了主要 CD45 调节蛋白 HNRNPL（603083） 的结合，但大大消除了 HNRNPK（600712） 和 HNRNPE2（PCBP2; 601210）。尽管在野生型条件下，HNRNPK 和 HNRNPE2 在 CD45 剪接中均未发挥显着作用，但当 HNRNPL 活性受损时，这两种蛋白都具有补偿作用。莫塔-梅纳等人（2011）提出HNRNPK和HNRNPE2冗余控制的丧失为77C-G多态性的作用提供了分子机制。

.0002 免疫缺陷 105
PTPRC、IVS13DS、GA、+1

在患有免疫缺陷 105（IMD105; 619924） 的男性婴儿中，表现为 T-、B+、NK+ SCID，Kung 等人（2000） 鉴定了 PTPRC 基因的复合杂合性：从母亲遗传的等位基因携带了一个大的缺失，对应到该基因的 3-prime 末端，而另一个等位基因在位置 +1 处有一个 G 到 A 的转变。内含子 13 的供体剪接位点。由于父亲不携带突变，因此等位基因可能发生了自发突变（尽管出于家庭隐私的考虑，未从遗传学上证明亲子关系）。患者来源的 B 细胞未检测到 PTPRC mRNA 和异常剪接，这与功能丧失一致。所有白细胞均缺乏 CD45 表达。外周血 T 淋巴细胞群大大减少，并且对丝裂原刺激没有反应。尽管 B 淋巴细胞数量正常，但血清免疫球蛋白水平随着年龄的增长而下降。研究结果表明 PTPRC 在抗原受体信号传导以及 T 细胞和 B 细胞发育中发挥作用。该患者2岁时死于B细胞淋巴瘤。

.0003 免疫缺陷 105
PTPRC，6-BP DEL，NT1168

库尔德近亲父母出生的女婴（Cale 等人，1997）患有免疫缺陷 105（IMD105；619924），表现为 T-、B+、NK+ SCID，Tchilian 等人（2001） 在 PTPRC 基因外显子 11 的核苷酸 1168 处鉴定出纯合框内 6-bp 缺失（c.1168_1173del, NM_002838）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。该突变导致胞外结构域的第一个纤连蛋白 III 型模块中 glu339 和 tyr340 的丢失。流式细胞术分析表明，患者和转染突变 cDNA 的 CHO 细胞中缺乏表面 CD45 表达，但在她的父母或不携带突变的健康同胞中则没有。蛋白质印迹分析表明，删除 2 个氨基酸会导致 220 kD 蛋白的表达显着降低。该患者在婴儿期因骨髓移植后 CMV 重新激活而死亡。

.0004 免疫缺陷105
PTPRC，LYS540TER

Roberts 等人在一名患有免疫缺陷 105（IMD105；619924）的男孩中表现为 T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性 SCID（2012） 鉴定出 PTPRC 基因外显子 14 中的纯合 c.1618A-T 颠换，导致 lys540 至 ter（K540X） 取代。SNP阵列和全外显子组测序分析显示，患者的母亲为杂合突变，但父亲没有可检测到的突变。该患者的拷贝数没有变化，但 1 号染色体整个长度的杂合性丢失，表明该疾病是由单亲二体性（UPD） 引起的，即带有突变等位基因的整个母体 1 号染色体的同二体性。非淋巴细胞保留了整个母体 1 号染色体的 UPD。有缺陷的染色体还携带其他 7 个基因的突变，预计这些基因会对蛋白质功能产生有害影响。该患者所有白细胞均缺乏CD45表达，并在10个月大时通过母体骨髓移植成功治愈。移植后 5 年，患者在接受 IgG 替代治疗的同时，表型似乎正常，T 细胞功能正常。作者指出，在患者出生的前一年，父母的一个 7 周大、所有染色体均为三体性的胚胎曾流产，这表明父母一方或双方都可能存在减数分裂缺陷。然而，患者确实有一个健康的姐姐和弟弟。罗伯茨等人（2012） 提出，在隐性遗传性疾病中应考虑 UPD，特别是当只有 1 名患者的异常基因仅在 1 名亲本中发现为纯合子时。