含有富含亮氨酸的纤连蛋白样结构域跨膜蛋白 3； FLRT3

HGNC 批准的基因符号：FLRT3

细胞遗传学位置：20p12.1 基因组坐标（GRCh38）：20:14,322,985-14,337,612（来自 NCBI）

▼ 说明

FLRT3 基因编码一种跨膜细胞粘附蛋白，其特征在于其胞外区域内有一组富含亮氨酸的重复序列和 1 个纤连蛋白 III 型结构域。其作用通过增加细胞外信号调节激酶（ERK；参见 176948）磷酸化来促进成纤维细胞生长因子（FGF）信号的激活（Miraoui 等人的总结，2013）。

▼ 克隆与表达

FLRT 蛋白家族在结构上类似于细胞外基质中发现的富含亮氨酸的小蛋白聚糖。Lacy 等人通过使用部分 FLRT1 蛋白（604806）序列搜索人类 EST 数据库（1999）鉴定了编码 FLRT3 的 EST。他们通过筛选人类骨骼肌 cDNA 文库，孤立出了 FLRT3 的完整编码区。预测的 649 个氨基酸的 FLRT3 蛋白包含一个假定的 N 端信号序列、10 个富含亮氨酸的重复序列（LRR）（两侧为 N 端和 C 端富含半胱氨酸的区域）、一个纤连蛋白/胶原样结构域、一个跨膜结构域，和细胞内C末端尾部。FLRT3 在其胞外区域有 4 个潜在的 N-糖基化位点。FLRT3 与 FLRT1 具有 55% 的氨基酸序列同一性，与 FLRT2（604807）具有 44% 的氨基酸序列同一性。对多种成人组织的 Northern 印迹分析检测到 4.4 kb FLRT3 转录物，该转录物在肾脏、骨骼肌、肺和大脑中高水平表达，而在胰腺、肝脏、胎盘和心脏中低水平表达。莱西等人（1999）表明 FLRT3 在细胞粘附和/或受体信号传导中发挥作用。

▼ 测绘

通过 YAC 映射，Lacy 等人（1999）将 FLRT3 基因定位于染色体 20p11。

马斯等人（2007）指出 FLRT3 基因嵌套在 MACROD2 基因的内含子 3 内（611567）。

▼ 基因功能

博彻等人（2004）发现非洲爪蟾 Flrt3 与成纤维细胞生长因子（FGF；参见 131220）共表达。Flrt3 表达在激活后被诱导，在 FGF 信号传导被抑制后下调。在一些体外和体内结合测定中，非洲爪蟾 Flrt3 直接与 FGF 受体（参见 136350）相互作用。通过 FGF 的 Flrt3 信号传导导致 Erk（601795）磷酸化，并可被 Mapk 磷酸酶-1（600714）阻断。博彻等人（2004）得出结论，FLRT3 是脊椎动物 FGF-MAPK 信号传导的跨膜调节剂。

O'Sullivan 等人使用人 LPHN3（ADGRL3; 616417）的胞外域进行亲和层析（2012）从大鼠突触体提取物中纯化了 Flrt3 和 Flrt2。通过对大鼠脑提取物和表达小鼠 Flrt3 的 HEK293 细胞进行 Pull-down 测定，证实了这种相互作用。表达 Flrt3 的 HEK293 细胞与表达 Lphn3 的共培养小鼠海马神经元的轴突聚集。通过短发夹 RNA 敲低培养神经元中的 Lphn3 或 Flrt3，或将神经元暴露于可溶性 Lphn3，可降低兴奋性突触密度。通过子宫内电穿孔敲低小鼠中的 Flrt3 显着降低了树突突起密度，同时减弱了向颗粒细胞的谷氨酸能传递。奥沙利文等人（2012）提出了一个模型，突触前 LPHN3 的胞外域与突触后 FLRT3 的胞外域相互作用，从而稳定突触。

▼ 分子遗传学

Miraoui 等人在 3 名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH21; 615271）且伴有嗅觉丧失的无关个体中（2013）在 FLRT3 基因中发现了 4 个错义突变（604808.0001-604808.0004）。3 名先证者之一属于一个 10 代法裔加拿大大家庭，患有嗅觉缺失和腭裂（参见 HH2，147950），其中 Tornberg 等人（2011）发现了 FGFR1（136350.0025）和 HS6ST1（604846.0002）基因中的错义突变；在该先证者中，Miraoui 等人（2013）还发现了另一个 FGF 网络基因 FGF17（603725.0001）中的错义突变。另一个先证者也携带 FGFR1 杂合突变（136350.0029）。米拉维等人（2013）得出的结论是，编码 FGF 通路成分的基因突变与先天性 HH（CHH）遗传的复杂模式相关，并且主要是 CHH 背后的寡基因遗传结构的贡献者。

▼ 动物模型

埃吉亚等人（2008）发现敲除小鼠中的 Flrt3 会导致胚胎死亡。在妊娠中期，Flrt3 -/- 胚胎表现出一系列畸形，包括贲门裂、前神经管闭合缺陷、头褶发育不对称以及胚胎转向和腹侧体闭合失败。在最严重的情况下，胚胎在卵黄囊外发育。Flrt3 -/- 胚胎在前内脏内胚层区域显示出高度混乱的基底膜，该区域分泌参与前后轴形成的因子。相邻的前部外胚层细胞表现出类似上皮间质转化（EMT）的过程，其特征是细胞极性丧失、细胞侵入以及EMT和中胚层标记基因的上调。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 促性腺功能减退症 21 伴有嗅觉缺失，对
FLRT3、GLU97GLY敏感

White 等人之前报道，来自一个 10 代法裔加拿大大家庭的女性先证者患有嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH21; 615271）和腭裂（1983）以及托恩伯格等人。Miraoui 等人（2011）发现了 FGFR1（R250Q; 136350.0025）和 HS6ST1（R296W; 604846.0002）基因中的错义突变（2013）还鉴定了 FLRT3 基因外显子 3 中的 2 个突变：杂合性 c.290A-G 转换，导致 glu97 到甘氨酸（E97G）取代，以及纯合性 c.431G-T 颠换，导致ser144-to-ile（S144I; 604808.0002）替换，均位于富含亮氨酸结构域中高度保守的残基处。此外，先证者的 FGF17 基因存在错义突变（I108T；603725.0001）。其他 3 个受影响的家庭成员也携带 FGFR1、HS6ST1 和 FLRT3 基因突变，4 个未受影响的家庭成员在这些基因中携带 1 或 2 个突变。在 155 个对照或千人基因组计划数据库中均未发现 FLRT3 突变。

.0002 促性腺功能减退症 21 伴有嗅觉缺失，对
FLRT3、SER144ILE敏感

参见 604808.0001 和 Miraoui 等人（2013）。

.0003 促性腺功能减退症 21 伴有嗅觉缺失，对
FLRT3、GLN69LYS敏感

Miraoui 等人在一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH21; 615271）的女性先证者中，她患有嗅觉丧失、听力损失和低骨量（2013）鉴定了 FLRT3 基因外显子 3 中 c.205C-A 颠换的杂合性，导致富含亮氨酸结构域中高度保守的残基发生 gln69 至 lys（Q69K）取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。该患者的 FGFR1 基因也存在错义突变（E670K; 136350.0029）。

.0004 促性腺功能减退症 21 伴嗅觉丧失
FLRT3、LYS339ARG

Miraoui 等人在一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH21; 615271）的男性先证者中，他患有嗅觉丧失并经历了部分青春期（2013）鉴定了 FLRT3 基因外显子 3 中 c.1016A-G 转变的杂合性，导致在富含半胱氨酸的结构域中高度保守的残基处发生 lys339 到 arg（K339R）的取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。