周期性发烧，与月经周期有关

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明月经周期依赖性周期性发热可能是由染色体 5q11 上的 HTR1A 基因（109760） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

女性表现出与性激素水平相关的月经周期依赖性生理变化。由于排卵会引发类似于局部炎症的荷尔蒙环境的显着变化，因此排卵后基础体温升高 0.5 至 1.0 摄氏度通常与黄体酮分泌有关，并且被认为是由几种炎症细胞因子的诱导引发的。罕见的月经周期依赖性发热发作已有报道，其中一些表现出黄体期依赖性模式（Jiang 等人的总结，2012）。

▼ 临床特征

鲁塔宁等人（1993） 报道了 2 名芬兰妇女在月经周期黄体期时反复发烧高达 40 摄氏度，并且血清中 TNF（191160） 和 IL6（147620） 水平持续升高。第一个女性每月反复发烧，发烧高达 39.5 摄氏度，持续 1 周，当时她 17 岁；评估显示仅轻度皮质醇增多症。18岁时，她因发烧出现严重震颤和共济失调，持续了两个月。她被发现怀孕，但因持续发烧和神经系统症状而终止妊娠；终止后，发烧和相关症状消失，但随后发烧和皮质醇增多症再次出现。另外两次妊娠均伴有发烧、震颤和共济失调，但终止妊娠后症状消失。在认识到发烧与月经周期黄体中期之间的关联后，测量了黄体酮水平，发现黄体酮水平正常。另外三例妊娠均伴有发烧，并在妊娠 6 至 7 周时自然流产。28 岁时，患者黄体中期体温仍有升高，但相关症状明显比疾病早期轻。第二名患者在 18 岁时开始使用三相口服避孕药后出现发烧、肌痛和下肢无力。连续发烧 6 周后的评估显示没有感染灶。停用口服避孕药，患者症状明显改善；然而，由于在月经周期第 19 天至第 25 天反复发烧，同时血清孕酮水平最高，该患者随后多次重新入院接受评估。没有检测到感染迹象，唯一的异常发现是血清皮质醇和11-脱氧皮质甾醇以及24小时尿皮质醇排泄量轻度升高。服用黄体酮和孕激素均引发了两名患者的发烧，而抗孕酮（RU486） 治疗可防止发烧和相关症状，但停止使用 RU486 后，发烧和相关症状又会复发。为了防止内源性黄体酮激增，第一位患者还接受了 GnRH（152760） 拮抗剂那法林治疗的卵巢抑制，并保持无发热状态。两名患者的 TNF 和 IL6 血清水平持续升高，分别比健康女性对照中观察到的水平高 4 至 6 倍和 4 至 4.5 倍。鲁塔宁等人（1993） 指出，排卵后不会立即出现发烧，这表明需要一定的血清孕酮阈值才能触发发烧。

Nakamura 和 Hino（2005） 报道了一名 30 岁的日本女性，在接受干扰素 β 治疗丙型肝炎感染 3 年后，出现与月经周期相关的反复高烧（超过 38 摄氏度）。排卵后几天出现发烧，当促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制卵巢功能后，症状消失。在无排卵期间，患者接受雌激素治疗，然后接受雌激素和孕激素治疗，这类似于正常月经周期的性激素环境，没有黄体生成素（LH; 152780） 激增；这种治疗没有引起症状。当在单独使用雌激素治疗后，在雌激素治疗的第一天注射人绒毛膜促性腺激素（hCG；118860）和孕激素时，先前的症状再次出现。然而，在没有雌激素启动的情况下注射 hCG 并没有诱发症状，表明雌激素启动后 LH 激增导致了症状。炎症细胞因子的测量，包括TNF、IL6、IL1A（147760）和IL1B（147720），显示月经期间血清水平最高，但在症状出现当天没有明显变化。结束5个月的GnRHa治疗后，患者月经周期正常，虽然仍有症状，但症状较轻，不需要治疗。

山崎等人（2011） 描述了一名 14 岁的日本女孩，她有 1 年的反复发热史（39 至 41 摄​​氏度），且与规律的月经周期有关。记录基础体温显示，发烧持续10至12天，伴随每个排卵周期的黄体期，并在月经来潮前1天消失。用 GnRHa 抑制排卵周期可以消除发烧。山崎等人（2011）指出，与 Rutanen 等人的报告不同（1993），其中与孕酮作用相关的 TNF 和 IL6 持续升高，该患者的炎症细胞因子血清水平，包括 TNF、IL1B、IL2（147680）、IL6、IL8（146930）、IL10（124092）、和 C 反应蛋白（123260） 在 GnRHa 治疗期间没有变化，并且在 GnRHa 给药之前和期间大多数都在正常范围内。山崎等人（2011） 得出结论，黄体期依赖性发热发作可能是由多种机制引起的。

江等人（2012） 对一名 33 岁的台湾女性进行了研究，该女性自 14 岁初潮以来，在月经周期的排卵前和排卵后均出现高烧（超过 38 摄氏度）。感染过程的评估结果为阴性，结缔组织疾病和免疫电泳的血清学研究均正常。在她的月经周期中，黄体期雌激素水平极高，而且她的发烧与 IL1B 或 IL6 等促炎因子水平无关。GnRHa 治疗使与卵巢抑制相关的发烧完全缓解，并且在月经周期的第一天服用结合雌激素 Premarin 立即升高了她的体温。然而，黄体酮拮抗剂RU486对她的发烧没有效果；综合起来，这些发现表明雌激素可能在她发烧的过程中发挥了关键作用。家族史显示，她的父亲患有糖尿病和糖尿病相关尿毒症，她的哥哥在 20 岁时患上偏头痛，32 岁时患上糖尿病。她的母亲和姐姐都很健康。由于偏头痛、体温调节和葡萄糖代谢与人类血清素受体 HTR1A（109760） 功能相关，Jiang 等人（2012） 给予血清素受体拮抗剂丁螺环，成功缓解了患者的周期性发烧。

▼ 分子遗传学

Jiang 等人发现，一名 33 岁的台湾女性因月经周期反复发烧，使用血清素受体拮抗剂成功治疗（2012） 对血清素受体基因 HTR1A（109760） 进行了测序，并鉴定了上游启动子（-480delA; 109760.0001） 中的 1 bp 缺失。她的父亲和兄弟也患有糖尿病和偏头痛等与血清素相关的疾病，但在她未受影响的母亲或姐妹或 50 个不相关的对照人群中没有发现这种突变。江等人（2012） 提出，排卵前和排卵后阶段雌激素浓度的增加，通过 HTR1A -480delA 介导的缺乏导致血清素负反馈途径失败，引发了该患者的体温升高。