原发性高草酸尿症，I 型; HP1

草酸中毒 I
乙醇酸
尿丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶缺乏症
过氧化物酶体丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶缺乏症
肝脏 AGT缺乏
症丝氨酸：丙酮酸氨基转移酶缺乏症

有证据表明 I 型原发性高草酸尿症（HP1）是由染色体 2q37 上编码丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGXT; 604285）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

I型原发性高草酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是草酸钙在身体各组织尤其是肾脏中积聚，导致肾功能衰竭。受影响的个体 AGXT 活性降低或缺失，乙醛酸转氨基失败，导致积累的乙醛酸氧化为草酸。草酸盐的过量产生导致不溶性草酸钙在身体各组织中积累，并产生病理后遗症（Takada 等，1990；Danpure 等，1989；Williams 等，2009）

原发性高草酸尿症的遗传异质性

II 型原发性高草酸尿症（HP2; 260000）由 9 号染色体上的乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶基因（GRHPR; 604296）突变引起。 III 型原发性高草酸尿症（HP3; 613616）由线粒体二氢吡啶二羧酸合酶样突变引起基因（DHDPSL；613597）位于染色体 10q24 上。

▼ 临床特征

Williams 和 Smith（1968）能够在原发性高草酸尿症病例中区分出两种不同的遗传性疾病。最大比例的患者患有乙醇酸尿症和高草酸尿症，C14标记的乙醛酸或乙醇酸向二氧化碳的代谢显着减少，乙醛酸向尿乙醇酸的转化增加，以及酶溶性2-氧代-戊二酸：乙醛酸碳酶的缺陷。然而，后来的工作（Danpure 等人，1986；Danpure 和 Jennings，1988）表明 2-氧代戊二酸：乙醛酸碳连接酶可能与线粒体基质酶 2-氧代戊二酸脱氢酶（OGDH；参见 203750）是相同的基因产物；所谓的可溶性碳连接酶可能是由线粒体损伤引起的人为产物；无论如何，后者并不缺乏这种疾病。Williams 和 Smith（1968）发现另一组原发性高草酸尿症患者排出正常量的乙醇酸，但排出大量的 L-甘油酸，与 HP2 更为一致。

Lindenmayer（1970）报告了 3 个同胞中的 4 例草酸中毒病例。他追踪到，这 6 位父母中有 5 位是一对出生于 1700 年代的共同祖先夫妇。对已发表的案例进行了有益的回顾。

Coltart 和 Hudson（1971）报道了一名患有草酸盐中毒的女孩，她的心脏传导系统中草酸盐沉积导致了致命的心脏传导阻滞。

博奎斯特等人（1973）报道了一名患有原发性草酸盐中毒的 46 岁男性，他在成年时出现症状，其特征是血清和尿草酸水平升高，以及尿中乙醇酸和乙醛酸排泄增加。他患上了尿毒症并接受了透析治疗，但病情仍在进展，出现多发性神经病和周围缺血性变化，导致萎缩和坏疽。经过14个月的血液透析后，他死于尿毒症。博奎斯特等人（1973）建议原发性草酸中毒患者不应进行血液透析。该病有家族史。尸检显示草酸钙沉积在肾脏中，包括肾小球、间质、肾小管上皮细胞和管腔、心肌、松质骨、前列腺、睾丸、横纹肌、主动脉、下腔静脉以及许多动脉和小动脉。据信草酸盐晶体主要在各种器官的细胞内形成。其他发现包括慢性肾盂肾炎、周围神经纤维变性和神经周围纤维化。该病有家族史。作者指出该患者的生存期异常长。

丹尼斯等人（1980）发现该疾病的另一个并发症是由痉挛或动脉闭塞引起的外周血管功能不全。雷诺现象、网状青斑、手足发绀、大动脉痉挛、坏疽和间歇性跛行也有报道（Dennis 等，1980）；这些是尿毒症患者的晚期并发症。

莫里斯等人（1982）报道了 3 名婴儿因草酸中毒而患有肾钙质沉着症和终末期肾衰竭。所有 3 个都有广泛的草酸盐沉积。尽管寻找了原发性高草酸尿症的生化证据，但婴儿存在严重肾功能衰竭，且尿和血浆草酸盐和乙醇酸盐缺乏确定的正常值，使得诊断难以确定。由于血浆乙醇酸升高，至少 1 名患者似乎患有 I 型。莫里斯等人（1982）评论说，原发性草酸盐中毒如此早发病且病程如此迅速是不寻常的。

切斯尼等人（1983）报道了一名患有 HP1 的女孩，她在 5 岁时出现肾功能衰竭，并接受了双侧肾移植。手术后，1 根输尿管内出现大块不透射线结石。她经常出现大片射线可透区域的病理性骨折，最初被解释为囊性纤维性骨炎，但组织学上发现是大量草酸钙沉积区域，伴有局部组织细胞骨质破坏。该患者还存在广泛的软组织钙化，限制了多个关节的活动。从其中一些沉积物中挤出的材料代表草酸盐。草酸钙晶体从患者的指甲下挤出。

丹普尔等人（1989）报道了 2 名无关的 HP1 患者。其中一名16岁男孩，有草酸钙肾结石、高草酸尿和高乙醇酸尿病史，已达到终末期肾功能衰竭，正在接受透析。残余 AGXT 活性为 8.7%。第二位患者是一名 33 岁男性，病情较轻，有草酸钙肾结石病史，对吡哆醇治疗有良好反应。残余 AGXT 活性为 27.1%。

小等人（1990）检查了 24 名原发性高草酸尿症患者，发现其中 8 名患有结晶性视网膜病；8 人中的 3 人还患有视神经病变。

狄奥多西亚迪斯等人（2002）报道了一名患有 I 型原发性高草酸尿症的 22 岁男性，由于结晶性视网膜病变而出现缓慢进行性视力丧失。随后，他的双眼出现快速、严重的视力丧失。荧光素血管造影证实，在他之前的黄斑疤痕边缘，双眼中存在脉络膜新生血管。作者得出结论，草酸盐沉积产生的机械因素可能促进脉络膜新生血管形成。

▼ 生化特征

Danpure 和 Jennings（1986）证明，2 名 I 型原发性高草酸尿症患者的总丙氨酸：乙醛酸转氨酶水平降低。在 1 名患者中，发现酶活性降低是由于该酶的过氧化物酶体形式完全缺失。

丹普尔等人（1987）发现，在未分割的肝组织中测定的 AGT 活性范围为平均对照值的 11% 至 47%，并且似乎与疾病的临床严重程度以及指示病理生理紊乱程度的几个生化变量有关。

Danpure（1988）指出，27 名患有这种疾病的患者已证实 AGT 缺乏。这一发现与早期的研究结果一致，表明一些患者对吡哆醇有反应。磷酸吡哆醛是 AGT 的辅助因子。Bourke 等人报道，在患有 L-乙醇酸高草酸尿症的患者中，肌肉的可溶性和线粒体 α-酮戊二酸乙醛酸碳连接酶活性均正常（1972）。该患者可能患有不同的疾病，或者肌肉中的酶可能是该患者所缺乏的肝脏、脾脏和肾脏中的同工酶。

Danpure 等人在从患有严重 HP1 的患者分离出的肝组织中残留有 8.7% AGXT 活性（1989）表明 AGXT 活性完全在线粒体内，而不是在过氧化物酶体中。相比之下，对照肝脏 AGXT 完全位于过氧化物酶体内。研究结果表明，该缺陷是由 AGXT 酶的细胞内重新路由引起的。

Danpure（1993）发表了对 1 型原发性高草酸尿症的综述，包括对线粒体靶向序列和过氧化物酶体靶向序列的讨论。

▼ 诊断

Yendt 和 Cohanim（1985）指出，如果受试者摄入富含吡哆醇的饮食或含有少量吡哆醇的复合维生素片，则某些筛查患者的诊断可能会被掩盖。

丹普尔等人（1987）建议这种疾病可以通过经皮肝穿刺活检检测 AGT 来诊断，AGT 的活性可能有助于确定疾病的预后和可能的严重程度。

产前诊断

丹普尔等人（1988）表明，可以通过超声引导针吸活检获得的胎儿肝组织进行研究来进行产前诊断。他们通过在危险胎儿的肝脏中发现正常的 AGT 活性和正常的免疫反应性 AGT 蛋白来排除诊断。

Danpure 和 Rumsby（1996）回顾了过去 13 年中针对这种疾病的产前诊断所采用的策略。这些包括（1）妊娠中期羊水的乙醛酸代谢物分析；（2）胎儿肝脏活检的 AGT 酶测定、免疫测定和免疫电镜检查，也在妊娠中期；（3）对妊娠早期绒毛膜绒毛样本中分离的DNA进行连锁和突变分析。随着对该疾病的分子病因学和发病机制的了解不断加深，这些方法也在不断发展。Danpure 和 Rumsby（1996）指出，尽管代谢物分析的有用性尚未得到证实，但所有其他方法已成功应用于该疾病的产前诊断。

▼ 临床管理

口服药物

Will 和 Bijvoet（1979）观察到原发性高草酸尿症口服 B6 治疗有良好的临床和生化反应。吡哆醇（B6）是丙氨酸-乙醛酸转氨酶途径中的辅助因子。

Yendt 和 Cohanim（1985）在 2 名 I 型原发性高草酸尿症患者中发现，每天 2 mg 生理剂量的吡哆醇会导致尿草酸和乙醇酸排泄量显着下降，而当剂量增加到 25 mg 时，排泄量变得完全正常。毫克每天。另外 2 名患者的尿乙醇酸排泄量也正常，因此需要更高剂量的吡哆醇：其中 1 名患者每天服用 200 毫克，可适度减少草酸盐排泄，另一名患者每天服用 25 毫克也有这种效果。

高剂量的吡哆醇是有益的（O'Regan 和 Joekes，1980），但由于已经观察到高剂量吡哆醇引起的感觉神经病（Berger 和 Schaumburg，1984），因此需要使用低剂量。正磷酸盐可防止草酸钙结石的进展。小剂量的噻嗪类利尿剂可能有用。

米林纳等人（1994）报道了用正磷酸盐和吡哆醇治疗 25 名患者的原发性高草酸尿症的经验，平均治疗时间为 10 年（范围为 0.3 至 26）。他们得出的结论是，双重治疗可以减少尿草酸钙结晶并有助于保护肾功能。即使已经出现肾功能衰竭，吡哆醇也可能有帮助。如果需要肾移植，这些措施可能有助于避免移植肾受损。

RNAi疗法

加雷尔夫斯等人（2021）报道了一项双盲 3 期临床试验的结果，该试验在 6 岁或以上的 HP1 患者中使用皮下注射 lumasiran（一种 RNA 干扰（RNAi）治疗剂）与安慰剂进行对比。在随机分配到 lumasiran 组的 26 名患者中，24 小时尿草酸排泄量的减少百分比比接受安慰剂的 13 名患者高出 53.5 个百分点（p 小于 0.001），早在第 1 个月就观察到了效果。大多数接受 lumasiran 治疗的患者在第 6 个月时尿草酸盐水平正常或接近正常。治疗还显着降低了血浆草酸盐水平。主要不良事件是轻微的、短暂的注射部位反应，发生在 38% 的患者中。没有与lumasiran治疗相关的严重不良事件或死亡。

肾移植和肝移植

克劳沃斯等人（1969）已经证明，原发性草酸中毒的肾移植是不成功的，因为供体肾脏受累，导致功能衰竭。

瓦茨等人（1985）报道了由于草酸盐沉积导致肾移植失败。此后，进行了肝肾联合移植。术后观察结果与移植肝对代谢损伤的纠正相一致；该患者死于免疫抑制治疗的并发症。瓦茨等人（1987）报道了一名23岁患者接受肝肾联合移植的成功治疗。通过替代有缺陷的肝酶活性来纠正代谢损伤。之前的两次肾移植都失败了，其中一次来自活体相关捐赠者。

麦克唐纳等人（1989）描述了一位 38 岁男性，他接受了肾移植和后来的肝移植，纠正了同种异体肾移植物中的代谢缺陷和草酸盐沉积物的吸收。Baethge 等人也描述了该患者（1988）作为草酸盐污泥引起的网状青斑和周围性坏疽的一个例子。该患者还患有三度心脏传导阻滞，这是一种公认的草酸盐中毒并发症（Massie et al., 1981），该症状在移植后得到缓解。

Latta 和 Brodehl（1990）根据 330 个已发表病例的数据回顾了这种疾病。他们强调，虽然肾移植与高复发率相关，但肝移植提供了纠正代谢缺陷和防止晶体沉积进展的可能性。通过分析羊水中的有机酸进行产前诊断的尝试尚未成功。

Gruessner（1998）描述了一名患有 I 型原发性高草酸尿症的 22 个月大的儿童，她接受了父亲的肝脏移植手术。移植后八个月，尽管使用了以他克莫司为基础的肾毒性免疫抑制治疗，但她的肾功能仍然稳定，无需透析或肾移植。超声检查显示，该患者在 5 周龄时出现脱水、尿毒症和肾钙质沉着症。从父亲移植 320 克肝脏时的肾活检显示中度至重度草酸盐中毒。移植后八个月，尿草酸盐浓度正常。

瓦尔登等人（1999）报道了对一名 10 岁男性患者进行的 6 年随访，该患者在 4 岁时接受了肝肾移植。该男孩表现出显着的追赶性生长，实际年龄的身高标准差评分从移植前的-2.4提高到6年后的-0.3。放射学骨密度同时改善。

科查特等人（1999）对全世界专门中心的原发性高草酸尿症 I 型病例进行了问卷调查。他们确认了 78 名婴儿，其中 44% 是穆斯林出身，56% 是非穆斯林。近亲结婚率分别为76%和0%。33% 在发展中国家（第 1 组）接受治疗，67% 在发达国家（第 2 组）接受治疗。最初的症状（4.9 +/- 2.8 个月）包括发育迟缓（22%）、尿路感染（21%）和尿毒症（14%）。放射学检查结果包括肾钙质沉着症（91%）、尿石症（44%）或两者兼有（22%）。诊断基于第 1 组大多数患者的家族史、组织活检和尿草酸水平，以及第 2 组患者的尿草酸和乙醇酸水平、丙氨酸：乙醛酸转氨酶活性以及 DNA 分析。 40%的孩子有选择；第 1 组的 17 名患者中有 10 名给出了经济原因，而第 2 组的 9 名患者则没有给出经济原因。终末期肾病开始于 3.2 +/- 6.4 ，半数患者在诊断时就出现了这种情况。52% 的患者死亡：第 1 组为 82%，第 2 组为 33%；接受移植的患者死亡率为 33%，未接受移植的患者死亡率为 71%。科查特等人（1999）指出，这种疾病的治疗是早期危及生命的常染色体隐性遗传病所带来的伦理、流行病学、技术和财务挑战的一个主要例子。在某些情况下，草酸盐中毒可以被视为一种可以接受停药选择的病症。

▼ 分子遗传学

Nishiyama 等人在患有 I 型原发性高草酸尿症的患者中（1991）发现了 AGXT 基因的突变（S205P; 604285.0001）。SPT 活性约为对照肝脏的 1%。

普渡大学等人（1990）发现大约三分之一的 I 型原发性高草酸尿症患者的等位基因携带 2 个点突变：P11L（604285.0002）和 G170R（604285.0013）。普渡大学等人（1991）表明，P11L 变体的取代对于在 AGT 蛋白中生成线粒体靶向序列（MTS）是必要且充分的，因此它会错误地靶向线粒体而不是过氧化物酶体。尽管 P11L 突变产生了 MTS，但 G170R 突变似乎是 AGT 重定向至线粒体所必需的，可能是通过干扰靶向过氧化物酶体的机制。

Pirulli 等人在 15 名无关的意大利 I 型原发性高草酸尿患者中进行了研究（1999）鉴定了每个个体的突变 AGXT 等位基因，并发现了 8 个新突变。筛选策略利用 SSCP 技术，然后对源自 AGXT 外显子的具有异常迁移率的条带进行测序。最常见的突变是G630A（604285.0013），占等位基因的30%，其次是G588A（604285.0012），频率为13%。15 名患者中有 10 名是纯合子；只有一例父母被确定为表兄弟姐妹。皮鲁利等人（1999）指出AGXT基因总共鉴定出7个多态性和17个突变，其中包括他们发现的8个新突变。

在 AGXT 基因的突变更新中，Williams 等人（2009）指出迄今为止已鉴定出 146 个突变，其中包括 AGXT 基因的所有外显子。作者在 HP1 患者中发现了 50 个新突变。没有明显的基因型/表型相关性。

法格等人（2013）表明，3 个致病错义突变，I244T（604285.0007）、F152I（604285.0006）和 G41R（604285.0005），发生在以 P11L 多态性为特征的次要等位基因背景上，可以像 G170R 一样，揭示神秘的 P11L 生成的线粒体靶向序列，导致 AGT 蛋白被错误定位到线粒体。这 4 个错义突变共同构成 HP1 等位基因的 40%。