主动脉瘤，家族性胸部 1； AAT1

FAA1
主动脉瓣环
扩张 主动脉夹层、家族性
主动脉瘤、家族性胸主动脉
瘤、胸主动脉

本条目中代表的其他实体：
ERDHEIM 囊性主动脉内侧坏死，包括在内

细胞遗传学位置：11q23.3-q24 基因组坐标（GRCh38）：11:114,600,001-130,900,000

▼ 说明

主动脉瘤和夹层通常是由主动脉壁的退行性变化引起的。胸主动脉瘤和夹层主要与称为“内侧坏死”或“Erdheim囊性内侧坏死”的特征性组织学表现相关，其中存在弹性纤维变性和破碎、平滑肌细胞损失以及嗜碱性基质积聚。相比之下，导致腹主动脉瘤（100070） 的变性通常是由多种因素引起的，包括年龄、动脉粥样硬化、高血压以及感染、炎症或自身免疫过程。

已知内侧坏死和胸主动脉瘤/夹层发生在某些结缔组织疾病中，例如马凡综合征（154700） 和血管性（IV 型）埃勒斯-当洛斯综合征（130050）。然而，更常见的是，内侧坏死发生在没有明确可识别的综合征的情况下。

胸主动脉瘤的遗传异质性

已在染色体 11q（AAT1） 和 5q（AAT2; 607087） 上鉴定出孤立性胸主动脉瘤的基因座。16p 染色体上的 MYH11 基因（160745） 突变会导致 AAT4（132900）。10q 染色体上的 ACTA2 基因（102620） 突变会导致 AAT6（611788）。染色体 3q21 上的 MYLK 基因（600922） 突变会导致 AAT7（613780）。染色体 10q11 上的 PRKG1 基因（176894） 突变会导致 AAT8（615436）。染色体 12p13 上的 MFAP5 基因（601103） 突变会导致 AAT9（616166）。染色体 5q23 上的 LOX 基因（153455） 突变会导致 AAT10（617168）。染色体 1p33 上的 FOXE3 基因（601094） 突变会导致对 AAT11（617349） 的易感性。

胸主动脉瘤伴夹层（例如，AAT3 和 AAT5）可能是 Loeys-Dietz 综合征的表现（参见 LDS2, 610168 和 LDS1, 609192，分别由 TGFBR2（190182） 和 TGFBR1（190181） 基因突变引起）。

评论

Pyeritz（2014） 回顾了遗传性胸主动脉疾病，特别关注致病基因，包括细胞外基质的成分、血管平滑肌细胞骨架、TGF-β 和其他信号通路。

▼ 临床特征

McKusick（1972） 注意到一对父子的先天性二尖瓣主动脉瓣与主动脉内侧坏死之间的关联。大风等人（1977） 观察到 2 兄弟患有先天性二尖瓣主动脉瓣钙化性狭窄。一位兄弟患有升主动脉大动脉瘤。第二个有中度扩张。McKusick 等人记录了主动脉瓣狭窄和囊性内侧坏死的关联（1957）。Lindsay（1988） 回顾了主动脉缩窄、二叶式主动脉瓣和升主动脉壁异常之间相互关系的证据。Abbott（1928） 指出了前两者之间的相关性。通过超声心动图研究，Pachulski 等人（1991） 证明二叶式主动脉瓣功能正常或轻度狭窄的患者的平均主动脉根部直径增加。

Bixler 和 Antley（1976） 报告了一种可能不同的实体，结合了 Erdheim 囊性内侧坏死（导致夹层）和虹膜色素层异位到虹膜前表面。在 1 名患者中，这产生了提示缺损的外观。Lewis 和 Merin（1995） 将这种异常称为虹膜絮状异常，他们同样发现与家族性主动脉夹层相关。参见 AAT6, 611788。

兄弟（Graham 和 Milne，1952；von Meyenburg，1939）、父亲和儿子（Fleming 和 Helwig，1941）以及母亲和女儿（Griffiths 等，1951）报道了 Erdheim 囊性内侧坏死伴夹层动脉瘤，但这些报告中的临床信息太少，无法排除马凡综合征（154700）。Hanley 和 Jones（1967） 报告了 2 姐妹和其中一位的儿子患有夹层主动脉瘤。不存在马凡综合征的特征。汉弗莱斯等人（1972） 报道了母亲和女儿的解剖主动脉瘤。Lichtenstein（1972） 报道了父子俩的 Erdheim 囊性内侧坏死。Opitz（1973）研究了一个患有孤立性内侧坏死的家庭，其中包括一名年轻女性、她的父亲和她父亲的父亲，后来（Opitz，1982）提到了另外两个有据可查的家庭。

麦克马纳斯等人（1987） 描述了一个家庭，其中 3 代有 6 名成员死于主动脉急性夹层；其中 5 名男性死亡，平均年龄为 28 岁（范围 22 至 34 岁），第 6 名是先证者的祖母，死亡年龄为 62 岁。所有人都患有高血压。主动脉根部扩张或主动脉动脉瘤不存在。

富山等人（1989） 观察到 4 名同胞中有 3 名患有急性主动脉夹层，但没有马凡综合征的体征。母亲 55 岁时死于急性解剖，她的几个兄弟姐妹也是如此。

Pyeritz（1990）指出，在家族性主动脉夹层病例中，主动脉根部往往不具有马凡综合征的球根状外观特征。此外，主动脉夹层可能会在升主动脉第一部分发生一定程度的扩张，这在马凡综合征中通常不被认为是危险的。

沃恩等人（2001）报道了 3 个家族，其中一些个体的胸主动脉瘤与动脉树其他部位的动脉瘤相关，并作为常染色体显性特征分离。马凡综合征（154700） 和埃勒斯-当洛斯综合征（130050） 已因表型原因被排除。在 ANA 家族中，先证者在 36 岁时出现 5.7 厘米的升胸主动脉瘤和 I 型主动脉夹层。主动脉病理学显示囊性内侧坏死。超声心动图筛查发现 20 名高危家庭成员中有 13 名受影响，年龄从 2.5 岁到 65 岁不等。除 1 名受影响者外，所有患者的 Valsalva 窦均扩张。一名患者患有腹主动脉瘤，另一名患者患有左锁骨下动脉动脉瘤。在 ANB 家族中，先证者在 34 岁时接受了 I 型主动脉夹层修复术，随后接受了腹部和主动脉弓动脉瘤修复术。14 名高危家庭成员中有 7 名患有主动脉扩张。在第三个家庭（ANF）中，先证者在三十出头时再次出现胸主动脉瘤。11 名高危家庭成员中有 7 名患有 Valsalva 窦水平的主动脉扩张。一名受影响的个体患有双侧第五指挛缩、视网膜脱离和白内障，另一名个体患有类似的手指挛缩和轻度漏斗胸。

洛斯卡尔佐等人（2007） 对 13 个患有二叶式主动脉瓣（BAV; 607086） 和胸主动脉瘤的家庭进行了一项前瞻性研究。所有 13 个家庭都有多个受影响的成员，通常超过 1 代，与常染色体显性遗传模式一致。百分之三十五（39/110） 的家庭成员仅患有 BAV/AAT 或 TAA。两个家庭有非明显的专性携带者，3个家庭有额外的左流出道异常，包括2个家庭的主动脉​​缩窄和1个家庭的左心发育不全综合征，表明外显率降低和表达性可变。洛斯卡尔佐等人（2007）提出BAV和AAT是单基因缺陷的孤立表现。他们对每个家族的 1 个先证者的 TGFBR1（190181） 和 TGFBR2（190182） 基因进行了测序，但发现这两个基因都没有突变。

▼ 测绘

在沃恩等人报告的家庭中（2001） 患有常染色体显性遗传性胸主动脉瘤，与 FBN1（134797）、FBN2（612570）、COL3A1（120180） 和 5q13-q14 上的基因座（AAT2; 607087） 的连锁最初被排除在 ANA 家族中。使用高度多态性 STR 进行的初始全基因组连锁分析显示，通过 2 点 Lod 评分与染色体 11q 微卫星存在连锁，在标记 D11S1356 处，最大 Lod 评分为 3.35（θ = 0.06）。进一步的多点分析显示，D11S1356 端粒 1.1 cM 基因座处的最大 lod 得分为 4.4，单倍型分析将疾病间隔细化至 D11S1341 和 AFMB031WC9 之间染色体 11q23.3-q24 处的 2.3 cM 基因座。对对应到该区间的候选基因进行了突变筛查，但没有发现任何突变。作者将符号 FAA1 指定给该基因座。ANB 家族与 FBN1 连锁，ANF 家族中排除了与 FBN1 和 FAA1 的连锁。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 MAT2A 基因变异与胸主动脉瘤之间可能关联的讨论，请参阅 601468.0001。