血小板型出血性疾病，21； BDPLT21
有证据表明血小板型出血性疾病 21（BDPLT21） 是由染色体 11q24 上的 FLI1 基因（193067） 杂合突变引起。已报道了一个 FLI1 基因纯合突变的家族。
FLI1 基因的杂合缺失被认为是导致 Paris-Trousseau 型血小板减少症（TCPT; 188025） 和雅各布森综合征（JBS; 147791） 中发现的血小板减少症的原因，这两种综合征都是连续基因缺失综合征。
▼ 说明
BDPLT21 是一种血液疾病，其特征是功能性血小板缺陷导致出血风险增加。血小板的致密体减少甚至缺失，α颗粒异常增大和融合，并且对激动剂表现出有缺陷的分泌和聚集反应。血小板通常增大，部分患者可能出现轻度至中度血小板减少（Saultier 等人，2017 年总结）。
▼ 临床特征
斯托克利等人（2013） 报道了来自 3 个无关家庭的 7 名 BDPLT21 患者。所有患者均出现过度出血，并与所有测试的激动剂反应后血小板 ATP 分泌显着减少相关，这与致密颗粒分泌缺陷一致。其中三名患者有轻度血小板减少症。在 2 个家庭中，血小板缺陷与脱发、湿疹和/或牛皮癣以及复发性病毒感染有关。
索尔蒂埃等人（2017） 报道了一对患有 BDPLT21 的父子和一名无关妇女，表现为先天性巨血小板减少症。父子俩没有经历过明显的出血事件，而52岁的女性有过度出血史，主要是妇产科出血，并涉及口腔。患者血小板含有增大的融合α颗粒，并且几乎完全不存在致密颗粒。与对照组相比，培养的患者来源的巨核细胞较小，形成的前血小板也很少；与对照组相比，患者巨核细胞的成熟标记物百分比也较低，表明巨核细胞分化受损。2 名患者的少量（7-9%）血小板显示含糖原的空泡，1 名患者的少量（3%）血小板显示自噬体。总体结果表明囊泡生物发生或转移存在缺陷。
常染色体隐性 BDPLT21
史蒂文森等人（2015） 报道了 2 名成年同胞，其父母为白人近亲，患有终生出血性疾病，其特征是中度至重度粘膜出血以及与血小板减少和血小板增大相关的月经过多。患者血小板对 ADP 和胶原蛋白的反应减少，但对花生四烯酸和瑞斯托菌素的反应正常。血小板电子显微镜显示一些血小板具有大的、融合的、电子致密的α颗粒，这是在Paris-Trousseau血小板减少症中观察到的缺陷特征。没有与巴黎特鲁索综合征或雅各布森综合征相关的其他临床特征。父母没有受到影响。
▼ 遗传
Stockley 等人报道的 BDPLT21 在家庭中的遗传模式（2013） 和 Saultier 等人（2017） 与常染色体显性遗传一致。
Stevenson 等人报道的 BDPLT21 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Stockley 等人在 3 个患有 BDPLT21 的无关家庭的受影响成员中（2013） 鉴定了 FLI1 基因的杂合突变（193067.0001-193067.0003）。这些突变是通过对 13 个遗传性血小板疾病家族的候选基因进行下一代测序分析发现的，并通过桑格测序得到证实。有2个错义突变和1个移码突变。体外功能表达测定表明，错义 FLI1 变体无法与 GP6（605546） 启动子中的转录位点结合，GP6 是受 FLI1 调控的基因之一。变体与野生型 FLI1 的共表达导致转录活性显着降低至单独野生型的 60%。患者血小板显示 MYH10（160776） 异常持续表达，表明这可能是 FLI1 突变的生物标志物。
Saultier 等人在 2 个不相关家庭的 3 名 BDPLT21 成员中（2017） 鉴定出 FLI1 基因（193067.0004-193067.0005） 中的杂合错义突变。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与野生型相比，这两种突变均导致转录活性降低。突变蛋白不能像野生型蛋白一样抑制荧光素酶活性；然而，突变体 FLI1 和野生型的共转染导致正常的转录活性。蛋白质印迹分析和免疫荧光染色表明，两种突变蛋白主要位于细胞质而不是细胞核，表明亚细胞定位发生了改变。对患者血小板的流式细胞术研究显示 MYH10 异常持续表达。
Stevenson 等人有 2 名同胞，由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传 BDPLT21（2015） 鉴定了 FLI1 基因中的纯合错义突变（R324W; 193067.0006）。该突变是通过桑格测序发现的，并与家族中的疾病分离。HEK293 细胞中的蛋白质印迹分析和体外荧光素酶测定表明，与野生型相比，该突变导致转录活性显着降低，以及血小板 GP6、GP9（173515） 和 GPIIb（ITGA2B, 607759）/GPIIIa（ITGB3） 水平降低，173470），表明影响已知靶基因启动子的转录缺陷。在先证者的血小板中检测到 MYH10。史蒂文森等人（2015） 注意到该家族中不寻常的隐性遗传模式，并指出父母均没有可观察到的血小板缺陷或 MYH10 异常表达，这表明 R324W 突变体保留了残余活性，并且不是无效等位基因。其他导致杂合状态疾病的 FLI1 突变可能对蛋白质功能造成更大的损害。
