谷胱甘肽合成酶; GSS

GSHS

HGNC 批准的基因符号：GSS

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:34,928,432-34,956,027（来自 NCBI）

▼ 说明

谷胱甘肽（GSH）是一种普遍存在的低分子量硫醇，对于多种生物功能非常重要，包括保护细胞免受自由基的氧化损伤、外源物质的解毒和膜转移（Meister 和 Anderson，1983；Uhlig 和 Wendel， 1992）。γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（606857）和谷胱甘肽合成酶的连续作用从氨基酸半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸产生谷胱甘肽。

▼ 克隆与表达

施等人（1996）克隆并表征了人类 GSS 基因。

▼ 测绘

韦伯等人（1995）通过与谷胱甘肽合成酶 cDNA 杂交的 Southern 印迹发现，人类基因组中似乎存在单个谷胱甘肽合成酶基因（GSS）。体细胞杂交体分析表明，GSS 位于 20 号染色体上，并且通过荧光原位杂交将这一分配细化至 20q11.2。

▼ 分子遗传学

施等人（1996）对 3 个患有谷胱甘肽合成酶缺乏症（GSSD; 266130）或 5-氧代脯氨酸尿症的家族进行了 GSS 基因突变搜索，5-氧代脯氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，其严重形式的特征是尿中大量排泄 5-氧代脯氨酸，代谢酸中毒、溶血性贫血和中枢神经系统损害。他们在 6 个等位基因的 GSS 基因座上发现了 7 个突变：1 个剪接位点突变、2 个缺失和 4 个错义突变（601002.0001-601002.0006）。这些等位基因编码的 cDNA 的细菌表达和酵母互补测定证明了它们的功能缺陷。他们还在受轻度 GSS 缺陷影响的个体中发现了 GSS 基因（601002.0007）的纯合错义突变，该缺陷显然仅限于红细胞，仅与溶血性贫血相关（GSSDE; 231900）。

达尔等人（1997）在 9 名严重谷胱甘肽合成酶缺乏症患者的 GSS 基因中总共鉴定出 13 种不同的突变。这些患者都是互不相关的，并且来自不同的地理区域。所有患者均出现代谢性酸中毒、溶血性贫血和 5-氧代脯氨酸尿症；然而，神经系统症状各不相同。在涉及的 13 种不同错义突变中，有 2 种是在中枢神经系统功能受损的患者中发现的。其中一名患者最后一次检查时年龄为 22 ，智商正常，视网膜图异常。发现 4 名患者为复合杂合子，2 名患者为明显纯合子。4 例具有不同错义突变的 cDNA 表达的重组蛋白中酶活性降低。对患者标本的生化分析结果，得到表达突变蛋白特性的支持，表明受影响个体中存在残留活性。达尔等人（1997）表明两个谷胱甘肽合成酶等位基因的功能完全丧失可能是致命的。他们推测错义突变将导致大多数严重 GS 缺陷患者的表型。

Njalsson 等人在来自 33 个家庭的 41 名谷胱甘肽合成酶缺乏症患者（之前报道过 33 名）中进行了研究（2005）评估了基因型、酶活性、代谢物水平和临床表型。他们鉴定出了 27 种不同的突变；23名患者为纯合子，18名患者为复合杂合子。中度和重度临床表型无法根据培养的成纤维细胞中的酶活性或谷胱甘肽或γ-谷氨酰半胱氨酸水平进行区分。所有导致移码、过早终止密码子或异常剪接的突变均与中度或重度临床表型相关。尼尔森等人（2005）的结论是，额外的遗传或环境因素至少会改变中度和重度表型，并且对患者的临床分类可能会受到随访变化的影响。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG164GLN

在一个有 2 个兄弟表现出 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）、代谢性酸中毒、溶血性贫血和智力低下的家庭中，Shi 等人（1996）发现 GSS 基因突变的复合杂合性：cDNA 外显子 4 末端（第 491 位）的 G 到 A 转变，这可能导致 RNA 剪接错误或错义突变（arg164 到 - GLN）；在外显子 1 中，对应于 cDNA 序列中核苷酸 3 或 4 的 G 缺失（+1ATGGCC...），预测翻译起始位点的移码和/或废除。这 2 个变化分别指定为 491G-A 和 3（4）delG。

.0002 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS、1-BP DEL、NT3/4G

讨论 Shi 等人在患有 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）的 2 名兄弟中以复合杂合状态发现的 GSS 基因（3（4）delG）中的 1-bp 缺失（1996），参见 601002.0001。

.0003 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG267TRP

在一名 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）患者中，Shi 等人（1996）发现GSS基因中核苷酸799和847处的2个C到T转变的复合杂合性，这意味着外显子8和9中的2个错义突变：arg267到trp（R267W）和arg283到cys（R283C; 601002.0004），分别。

.0004 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG283CYS

讨论 Shi 等人在 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）患者的复合杂合状态下发现的 GSS 基因中的 arg283-to-cys（R283C）突变（1996），参见 601002.0003。

.0005 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG125CYS

在一名 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）患者中，Shi 等人（1996）发现了 3 个序列改变：2 个错义突变（373C-T，导致 arg125 变为 cys，941C-T，导致 pro314 变为 leu）和一个 6 bp 框内删除（1137del6，导致删除val380 和 gln381）分别位于外显子 4、9 和 11 中。R125C突变是从父亲遗传的；另外 2 个突变来自母亲，表明它们具有相同的等位基因（601002.0006）。在体外表达系统中，与该家族的 2 个等位基因相对应的突变 cDNA 无法互补，并产生具有不可检测的活性（373C-T）或溶解度改变的蛋白质（双突变等位基因）。

.0006 谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS、PRO314LEU 和 6-BP DEL、NT1137

用于讨论在 5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）患者的 GSS 基因中存在 R125C 取代的复合杂合状态中发现的顺式 pro314-to-leu（P314L）取代和 6-bp 缺失（1137del6））由石等人（1996），参见 601002.0005。

.0007 红细胞谷胱甘肽合成酶缺乏症、 GSS、ASP219GLY导致的溶血性贫血

在一名仅限于红细胞且仅与溶血性贫血相关的 GSS 缺陷的患者中（GSSDE; 231900）（Mohler 等人，1970），Shi 等人（1996）发现 656A-G 转变的纯合性导致 asp219-to-gly（D219G）取代。患者的父母虽然没有血缘关系，但都是苏格兰血统，而且家族几代人都住在同一个县。该等位基因导致表达蛋白的活性降低和不稳定，但比 Shi 等人发现的其他 6 个等位基因更活跃（1996）导致5-氧代脯氨酸尿症。

维夫斯·科伦斯等人（2001）在 2 名不相关的西班牙成年人中发现 D219G 突变的纯合性，这些成年人患有代偿良好的溶血综合征，在稳定状态下没有贫血或脾肿大。其中一名患者因摄入蚕豆后出现急性溶血性贫血而被诊断。