无名指蛋白 4； RNF4

HGNC 批准的基因符号：RNF4

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:2,469,106-2,515,857（来自 NCBI）

▼ 说明

RNF4 是一种 SUMO（参见 601912）依赖性泛素 E3 连接酶。它在 DNA 去甲基化中发挥作用，是有效碱基切除修复和维持基因组稳定性所必需的（Hu 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

RING Finger 基序是许多转录调节蛋白中发现的特殊锌指结构域。在分析 2 杂交筛选期间分离的“自身阳性”克隆时，Chiariotti 等人（1998） 鉴定了一个包含环指基序的新型小鼠序列。相应的全长人类 cDNA 编码一个 190 个氨基酸的多肽，包含一个典型的环指基序和 2 个假定的核定位信号。观察到的体外翻译蛋白的大小为 31 kD，而预测的分子量为 21.3 kD。Northern 印迹分析检测到 3 kb mRNA 在睾丸中高表达，而在所有其他测试的成人组织中表达较低。

胡等人（2010） 指出 RNF4 包含 4 个 N 端 SUMO 相互作用基序和一个对泛素化活性至关重要的 C 端 RING 指基序。

▼ 基因功能

在急性早幼粒细胞白血病（APL；612376） 中，RARA（180240） 基因几乎总是与 PML 基因（102578） 融合。砷可以有效治疗 APL，砷会诱导小蛋白修饰剂 SUMO（参见 SUMO2；603042）与 PML 缀合，导致 PML 和 PML-RARA 融合蛋白泛素化和蛋白酶体降解。Tatham 等人利用 RNA 干扰（2008） 证明 RNF4 是砷诱导的 PML 降解所必需的。仅当 PML 与 SUMO2 缀合时，RNF4 才泛素化 PML。体外结合研究表明，大鼠 Rnf4 主要结合聚 SUMO2，并且这种结合是由 Rnf4 N 末端区域中的 4 个保守串联 SUMO 相互作用基序（SIM） 介导的。HeLa 细胞中 RNF4 的敲低导致砷无法诱导 PML 降解以及 SUMO 修饰的 PML 在细胞核中积累。塔瑟姆等人（2008） 得出结论，RNF4 是 SUMO 特异性 E3 泛素连接酶。

Hu 等人使用小鼠和人类表达 cDNA 文库来鉴定编码 DNA 去甲基酶的克隆（2010） 确定了 RNF4。RNF4 在转染人类细胞系后增加了几种甲基化测试质粒的表达。去甲基化孤立于DNA复制和细胞增殖。内源性碱基切除修复酶 TDG（601423） 和 APE1（107748） 与 HEK293 细胞中的 RNF4 相互作用。HEK293 细胞中 TDG 或 APE1 的敲低消除了 RNF4 介导的甲基化测试质粒的去甲基化。相反，RNF4 过表达显着增加了 TDG 和 APE1 的酶活性，并增加了它们的 G:T 错配修复效率。胡等人（2010） 得出结论，RNF4 可能作为支架将碱基切除修复酶聚集在一起，以实现有效的 DNA 修复。

▼ 基因结构

基亚里奥蒂等人（1998） 确定 RNF4 基因由 8 个外显子组成，跨度约为 47 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Chiariotti 等人（1998） 发现 RNF4 是靠近 HTT 基因（613004） 的 4 号染色体特征明确区域的一部分。RNF4基因定位于染色体4p16.3，大约500kb的HTT端粒。

▼ 动物模型

胡等人（2010） 发现敲除小鼠 Rnf4 会导致胚胎死亡。Rnf4 -/- 胚胎发育迟缓，无法发育，并在胚胎第 14 天至 15 天死亡时表现出心室间隔缺损和心功能不全。对 Rnf4 -/- 胚胎成纤维细胞的检查显示整体 DNA 高甲基化和 DNA 损伤升高。Rnf4+/-动物没有表现出明显的表型。