酰基甘油激酶； AGK

多底物脂质激酶；MULK

HGNC 批准的基因符号：AGK

细胞遗传学位置：7q34 基因组坐标（GRCh38）：7:141,551,410-141,655,244（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Wagoner 等人使用 BLAST 分析以鞘氨醇激酶 2（SPHK2; 607092）的序列作为查询（2004）鉴定了一个序列，并将其命名为多底物脂质激酶（MULK）。MULK 包含一个 N 末端二酰基甘油（DG）激酶结构域、一个推定的核定位信号以及一个与 SPHK2 有 44% 同源性的区域。推定的脊椎动物 MULK 直向同源物的比较显示出氨基酸序列的高度保守性，脂质激酶的系统发育分析表明人类和小鼠 Mulk 共同形成了独特的脂质激酶家族。MULK-EGFP 融合蛋白在 293T 细胞和 CHO 细胞中的表达表明，MULK 与膜分离并定位于内部膜区室。RT-PCR分析显示MULK广泛表达，在胰腺和大脑中表达最高。

贝克塔斯等人（2005）基于 MULK 与 SPHK1（603730）的同源性，将 MULK 鉴定并克隆为酰基甘油激酶（AGK）。他们报告说，MULK 基因编码一种 422 个氨基酸的蛋白质，具有 1 个预测的跨膜结构域。免疫荧光显示 MULK 在多种细胞系中定位于线粒体，细胞分级分离实验表明 MULK 在线粒体组分中富集。Northern 印迹分析显示 2.6 kb MULK 转录物在多种组织中表达，其中在心脏、肾脏、肌肉和大脑中表达最高。Northern 斑点印迹分析表明，MULK 表达在前列腺癌中上调，并且也在包括前列腺癌细胞在内的许多癌细胞系中表达。

▼ 基因结构

瓦格纳等人（2004）确定MULK基因含有15个外显子。

▼ 测绘

瓦格纳等人（2004）通过基因组序列分析将 MULK 基因定位到染色体 7q34。

▼ 基因功能

Wagoner 等人使用体外脂质磷酸化测定（2004）表明重组 MULK 磷酸化二酰基甘油、神经酰胺和 1-酰基甘油。在体外，MULK 对二酰基甘油表现出较高的 Vmax，并且 MULK 活性被心磷脂增强并被鞘氨醇抑制。体外测定表明，当镁浓度较低时，MULK 活性会受到钙的刺激，而当镁浓度较高时，MULK 活性会受到钙的抑制。

Bektas 等人使用磷酸化测定（2005）表明 MULK 磷酸化酰基甘油形成磷脂酸和溶血磷脂酸（LPA）。定点诱变表明，假定的 ATP 结合区域中的保守 GDG 序列是 MULK 磷酸化活性所必需的。作者通过多种转染实验表明，前列腺癌细胞系 PC-3 中 MULK 的表达增加了 LPA 的形成和分泌，并且这增加了反式激活的 EGFR（131550）和激活的 ERK1/2（601795；176948），从而增强细胞增殖。根据博伊登室细胞迁移测定的测量，MULK 表达还增加了细胞迁移。

▼ 分子遗传学

森格斯综合症

Calvo 等人在 2 名无关的 Sengers 综合征患者中，也称为肌病性 mtDNA 耗竭综合征 10（MTDPS10；212350）（2012）鉴定出 AGK 基因（610345.0001-610345.0003）中的纯合或复合杂合突变。

Mayr 等人对来自 9 个 Sengers 综合征家庭的 10 名患者进行了研究（2012）鉴定了AGK基因中的12种不同的纯合或复合杂合致病性突变（参见例如610345.0004-610345.0009）。最初的突变是通过对一名受影响男孩的外显子组测序发现的，该男孩的父母都是意大利血统，没有亲属关系。他的表型很严重，18 天时就死于心肌病。随后对 13 名白内障和心肌病患者的该基因进行测序，发现了 12 个致病性 AGK 等位基因。Lalive d'Epinay 等人之前曾报道过其中几名患者（1986），莫拉瓦等人（2004）和迪罗莎等人（2006）。预计这些突变会导致功能丧失。迈尔等人（2012）讨论了 AGK 在线粒体 ATP 合成以及心磷脂和磷脂代谢中的作用。

白内障 38

在一个患有常染色体隐性遗传性非综合征性先天性白内障的沙特近亲家庭中，对应到染色体 7q（CTRCT38; 614691），Aldahmesh 等人（2012）进行了外显子组测序，并鉴定了 AGK 基因（610345.0010）中与疾病分离的纯合剪接位点突变。3 名受影响的同胞接受了心脏评估，包括心电图和超声心动图，未显示结构或功能损伤的证据。临床上他们的肌力正常，没有任何运动不耐受史，3 名患者的乳酸均正常。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 森格斯综合症
AGK、IVS3DS、TC、+2

在患有 Sengers 综合征（212350）的患者中，Calvo 等人（2012）鉴定了 AGK 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 3（297+2T-C）中的 T 到 C 转变，导致转录本缩短并带有提前终止密码子，以及导致 1170T-A 颠换在 tyr390 到 ter（Y390X；610345.0002）的替换中。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。两种突变都会导致高度保守的 C 端区域缺失。该患者在 9 个月大时出现肥厚性梗阻性心肌病和与代谢性乳酸酸中毒相关的心力衰竭。后来她出现全身肌肉无力和运动发育迟缓。11岁时，她因肌肉无力而只能坐在轮椅上，后来出现了一些认知能力下降。她 18 岁时因病毒性疾病导致心脏骤停而去世。骨骼肌活检显示线粒体 DNA 耗竭和线粒体呼吸复合物活性缺乏。

.0002 森格斯综合症
AGK，TYR390TER

讨论 Calvo 等人在 Sengers 综合征（212350）患者的复合杂合状态下发现的 AGK 基因中的 tyr390-to-ter（Y390X）突变（2012），参见 610345.0001。

.0003 森格斯综合症
AGK、IVS13DS、GT、+1

Calvo 等人在一名巴基斯坦近亲出生的新生儿中患有 Sengers 综合征（212350）（2012）在 AGK 基因的内含子 13（1131+1G-T）中发现了纯合的 G-T 颠换，导致转录本缩短并带有提前终止密码子。该突变会导致高度保守的 C 端区域缺失。患者在出生后第一小时内出现呼吸窘迫和循环衰竭，并伴有严重的代谢性乳酸酸中毒。研究表明持续性肺动脉高压。其他特征包括双侧白内障和血小板减少症。她出生后三天就去世了。骨骼肌活检显示线粒体 DNA 耗竭和线粒体呼吸复合物活性缺乏。

.0004 森格斯综合症
AGK，MET1ILE

3 名瑞士患者（包括 2 名同胞）患有 Sengers 综合征（212350），最初由 Lalive d'Epinay 等人报道（1986），迈尔等人（2012）鉴定了 AGK 基因中 2 个突变的复合杂合性。所有 3 名患者均发生 3G-C 颠换，导致 met1 至 ile（M1I）替代。第二个等位基因是 517C-T 转换，导致 1 名患者中的 gln173-to-ter（Q173X; 610345.0005）替换，以及 672C-A 颠换，导致 2 名患者中的 tyr224-to-ter（Y224X; 610345.0008）替换。同胞们。在 1,200 条对照染色体中未发现这些突变，预计会导致功能丧失。临床特征包括运动发育迟缓、肌张力低下、运动不耐受、早发性白内障和心肌病。一名患者于 19 岁时死亡，另外两名患者分别在 35 岁和 36 岁时存活。

.0005 森格斯综合症
AGK, GLN173TER

讨论 Mayr 等人在 Sengers 综合征（212350）患者的复合杂合状态下发现的 AGK 基因中的 gln173-to-ter（Q173X）突变（2012），参见 610345.0004。

.0006 森格斯综合症
AGK，TYR102TER

在一名患有 Sengers 综合征的男孩（212350）中，Mayr 等人（2012）鉴定了 AGK 基因中 2 个突变的复合杂合性：306C-T 转换导致 tyr102-to-ter（Y102X）取代，841C-T 转换导致 arg281-to-ter（R281X; 610345.0007 ）代换。在 1,200 条对照染色体中未发现突变。该患者患有严重的疾病，患有先天性白内障、心肌病、肌张力低下、乳酸性酸中毒，并于 18 天时死亡。线粒体呼吸链复合物 I、II、III 和 V 的活性降低，ATP 合成受损。免疫印迹分析显示肌肉组织中不存在 AGK。ANT（SLC25A4；103220）在肌肉组织中也不存在，但存在于未分化的成肌细胞中，这表明正确的内膜 ANT 组装的特定翻译后缺陷仅发生在分化的肌肉细胞中。

.0007 森格斯综合症
AGK，ARG281TER

讨论 Mayr 等人在 Sengers 综合征（212350）患者的复合杂合状态下发现的 AGK 基因中的 arg281-to-ter（R281X）突变（2012），参见 610345.0006。

.0008 森格斯综合症
AGK，TYR224TER

讨论 Mayr 等人在患有 Sengers 综合征（212350）的同胞中以复合杂合状态发现的 AGK 基因中的 tyr224-to-ter（Y224X）突变（2012），参见 610345.0004。

.0009 森格斯综合症
AGK，IVS16DS，GA，+5

3 名 Sengers 综合征患者（212350），其中包括 2 名同胞，最初由 Morava 等人报道（2004），迈尔等人（2012）在 AGK 基因的内含子 16（1131+5G-A）中鉴定出纯合的 G 到 A 的转变，导致剪接位点突变。在 1,200 条对照染色体中未发现该突变。尽管 3 名患者均患有白内障和心肌病，但存在表型变异：2 名同胞的线粒体呼吸复合物 I、II、III 和 IV 存在生化缺陷，但第 3 名患者的值正常。其中一名同胞 12 岁时死亡，另一名 10 岁时存活，第三名患者 41 岁。肌张力低下和运动不耐症在患者中也存在差异。

.0010 白内障 38
AGK, 424-3C-G

Aldahmesh 等人在来自沙特近亲家庭的一名患有非综合征性先天性白内障（CTRCT38; 614691）的姐妹和 2 个兄弟中（2012）鉴定出 AGK 基因（424-3C-G）外显子 8 中剪接位点突变的纯合性，导致外显子 8 跳跃、移码和提前终止（r424_518del; Ala142Thrfs*4）。未受影响的父母和未受影响的姐妹是杂合突变，在 114 个沙特外显子组或 96 个沙特对照中未发现这种突变。