神经营养因子 4； NTF4
神经营养因子 5；NTF5
神经营养因子 4/5
神经营养因子 5；NT5
神经营养因子 4；NT4
HGNC 批准的基因符号：NTF4
细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:49,058,284-49,065,035（来自 NCBI）
▼ 说明
脊椎动物神经元的分化、存活和功能受到多种靶源性神经营养因子的控制。特征最明确的哺乳动物神经营养因子是 4 种结构相关的 13-14-kD 碱性蛋白，称为神经营养因子（Berkemeier 等，1992）。
有关神经营养素及其受体的背景信息，请参阅 NGFR（162010）。
▼ 克隆与表达
Ip 等人使用在非洲爪蟾和毒蛇中鉴定出的神经营养蛋白特有的序列，并将其命名为神经营养蛋白-4（1992） 从人类和大鼠基因组 DNA 中分离出一种神经营养蛋白，它似乎代表了哺乳动物的对应物。与之前鉴定的神经营养因子相比，哺乳动物 NT4 具有许多不寻常的特征，并且在进化上比其他因子更不保守；然而，哺乳动物NT4表现出与非洲爪蟾NT4相似的生物活性和TRK受体特异性。
帕苏托等人（2009） 检查了一名没有眼病史的患者的死后视网膜，并使用原位杂交来确认位于视网膜神经节细胞层的特定 NTF4 信号。
▼ 测绘
伯克迈尔等人（1992） 鉴定了人类 19 号染色体上的一组基因，其中包括神经营养素 5（NT5） 和 3 个假基因，分别命名为 NTF6A、NTF6B 和 NTF6G。通过体细胞杂交组的 Southern 分析将 NTF5 和 NTF6 基因位点定位到 19 号染色体。在小鼠中，Ntf5 基因被分配到 7 号染色体。
叶等人（1992）通过FISH将人类NTF4基因和NTF4假基因定位到染色体19q13.3。
▼ 基因功能
神经营养素（NTF） 在神经系统中充当生存和分化因子，并已在发育中的啮齿动物睾丸中检测到。为了确定神经营养素是否可以影响人类胎儿睾丸的发育和成熟，Robinson 等人（2003） 检查了妊娠中期期间神经营养素家族的几个成员及其受体的细胞特异性表达和分布，特别强调 NT4 和 TRKB（600456）。他们检测了神经生长因子（NGF; 162030、162030）、NTF3（162660） 和 NTF4、脑源性神经营养因子（BDNF; 113505）、高亲和力受体 TRKA（191315）、TRKB 和 TRKC 的 mRNA 表达。 191316），以及妊娠 14 至 19 周期间人类睾丸中的低亲和力 p75 受体（NGFR；162010）。NT4 mRNA 和蛋白质主要定位于管周细胞。这些细胞也是 p75 的表达位点。相比之下，NGF和NT3主要在支持细胞和间质细胞中表达。作者得出的结论是，这些数据证明了妊娠中期人类胎儿睾丸中神经营养因子及其受体的表达，并表明在调节生殖细胞和管周细胞的增殖和存活中可能发挥作用。
德普曼等人（2008）报道，交感神经元之间为了生存而进行的发育竞争严重依赖于由目标神经支配启动并由一系列反馈回路介导的敏化过程。靶标衍生的 NGF 促进小鼠和大鼠神经元中其自身受体 TrkA 的表达，并延长 TrkA 介导的信号。NGF 还控制 BDNF 和 NT4 的表达，它们通过受体 p75 可以杀死具有低逆行 NGF-TrkA 信号传导的邻近神经元，而具有高 NGF-TrkA 信号传导的神经元则受到保护。任何这些反馈循环的扰动都会扰乱竞争的动态。德普曼等人（2008） 提出，3 个靶标引发的事件对于神经元之间快速而有力的竞争至关重要：敏化、旁分泌凋亡信号传导以及免受此类影响的保护。
▼ 分子遗传学
在一项三阶段研究中，Pasutto 等人（2009） 分析了总共 892 名高眼压和正常眼压原发性开角型青光眼（GLC1O; 613100） 患者和 895 名对照患者的 NTF4 基因，并在 15 名（1.7%） 患者中鉴定出 6 种不同的杂合错义突变（参见，例如 162662.0001-162662.0003）。在 1 名未经眼科检查的人群对照中也发现了杂合错义突变（p 小于 0.0002）。根据分子模型，所有 NT4 变体预计都会影响二聚体稳定性或 NT4 二聚体与其受体 TRKB 之间的相互作用。帕苏托等人（2009） 得出的结论是，有强有力的遗传证据表明 NTF4 变异与原发性开角型青光眼有关。
刘等人（2010） 分析了来自美国东南部欧洲血统的 443 个 POAG 病例和 533 个对照的 NTF4 基因，并在 5 个病例和 12 个对照中发现了非同义编码变化，包括 Pasutto 等人之前发现的 2 个变体（2009）（A88V，162662.0001；R206W，162662.0002）。此外，刘等人（2010） 在一名患有远视和老花眼的 56 岁对照者中发现了 NTF4 基因中的杂合无义突变（S29X）。刘等人（2010） 得出结论，NTF4 的杂合编码变化在该人群 POAG 的发病机制中并未发挥重要作用。作为回应，Pasutto 和 Reis（2010） 指出，Liu 等人使用的对照组（2010）明显比他们年轻（平均年龄分别为 64.7 岁和 73.9 岁）。然而，Pasutto 和 Reis（2010） 表示，他们不能排除原始研究或本研究中发现的某些变异是良性变异的可能性。他们的结论是，需要对青光眼患者的不同研究和基于人群的对照进行荟萃分析，以阐明 NTF4 在青光眼中的作用。
▼ 命名法
神经营养蛋白-4（NTF4 或 NT4）也称为神经营养蛋白-5（NTF5 或 NT5）。Ibanez（1996） 指出，该因子的命名引起了混乱，因为与该家族的其他成员相比，这种哺乳动物神经营养素与其两栖动物对应物（NT4） 的差异更大；因此命名为“neurotropin-5”。随后的研究证明了该蛋白与两栖动物 NT4 蛋白之间的功能对应关系。一些实验室采用术语“神经营养蛋白-4/5”来表示非洲爪蟾 NT4 的哺乳动物对应物。
▼ 动物模型
谢等人（2000） 通过使用恐惧调节检查了 Ntf4 -/- 小鼠的学习和记忆能力。在提示条件和环境条件作用中，他们发现 Ntf4 突变体在训练后 2 小时和 24 小时时出现显着缺陷，但在 30 分钟时则没有。突变小鼠的海马切片显示出正常的基础突触传递、短期可塑性和递减的长期增强。这些发现与正常的短期记忆一起表明 Ntf4 -/- 小鼠的海马发育基本上不受影响。然而，与长期记忆缺陷一致，突变小鼠中相同突触的长期增强作用显着减弱。结果被解释为表明NTF4对于海马和杏仁核依赖性长期记忆起着至关重要的生理作用，并且NTF4可能有助于治疗获得性学习和记忆障碍。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 重新分类 - 意义未知的变体
NTF4、ALA88VAL
该变体以前的标题为 GLAUCOMA 1, OPEN ANGLE, O，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。
Pasutto 等人在 5 名原发性开角型青光眼（GLC1O; 613100） 患者中，其中 1 名眼压升高，4 名眼压正常（2009） 鉴定了 NTF4 基因突变的杂合性，导致 NGF 结构域中的保守残基处由 ala88 替换为 val（A88V）。
刘等人（2010）分析了来自美国东南部的 443 名 POAG 病例和 533 名欧洲血统对照者的 NTF4 基因，并在 1 名患者和 5 名对照者中鉴定出 A88V 变异。他们得出的结论是，NTF4 变异与该人群中 POAG 风险升高无关。
莱克等人（2016） 在 ExAC 数据库中的 8 个个体中发现了纯合性 A88V 变异，并指出它在南亚人群中具有较高的等位基因频率（0.0215），表明它不具有致病性。
.0002 青光眼 1，开角，O
NTF4，ARG206TRP
Pasutto 等人在 5 名原发性开角型青光眼（GLC1O; 613100） 患者中，其中 3 名眼压升高，2 名眼压正常（2009） 鉴定了 NTF4 基因突变的杂合性，导致 NGF 结构域中的保守残基处的 arg206 替换为 trp（R206W）。体外分析表明，与野生型 NT4 相比，R206W 突变体配体介导的 TRKB 信号传导受损，神经突生长减少。
刘等人（2010）分析了来自美国东南部的 443 名 POAG 病例和 533 名欧洲血统对照者的 NTF4 基因，并在 1 名患者和 2 名对照者中鉴定出 R206W 变异。他们得出的结论是，NTF4 变异与该人群中 POAG 风险升高无关。
.0003 青光眼 1，开角，O
NTF4，ARG206GLN
Pasutto 等人在一名患有原发性开角型青光眼（GLC1O; 613100） 并伴有眼内压升高的患者中（2009） 鉴定了 NTF4 基因突变的杂合性，导致 NGF 结构域中的保守残基处的 arg206 到 gln（R206Q） 取代。
