钠电压门控通道，β 亚基 2； SCN2B

钠通道，电压门控，II 型，β 亚基 钠
通道，神经元 II 型，β 亚基 钠
通道，电压门控，β-2 亚基

HGNC 批准的基因符号：SCN2B

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:118,162,806-118,176,639（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

哺乳动物脑电压门控钠通道的 β-2 亚基是一种 186 个残基的糖蛋白，包含与神经粘附分子 contactin（600016） 相似的细胞外 N 端结构域，以及单个跨膜结构域（Isom 等人）等，1995）。

通过对小鼠脑切片进行免疫细胞化学分析，Chen 等人（2002）在神经系统的许多区域中发现了Scn2b，包括坐骨神经的Ranvier结和小脑白质束、海马和皮质锥体神经元的细胞体以及小脑浦肯野神经元。

在未患病的人类心脏组织中，Watanabe 等人（2009） 观察到心房和心室中 SCN2B 转录物的表达，两个心室中的转录物水平相似。

▼ 基因结构

博利诺等人（1998） 报道 SCN2B 基因包含 4 个外显子，跨度约为 12 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Eubanks 等人（1997） 将 SCN2B 基因定位到 11q23。博利诺等人（1998） 证实了 SCN2B 基因位于染色体 11q23。

琼斯等人（1996） 使用大鼠脑 Scn2b cDNA 绘制了种间回交中小鼠基因的图谱。他们发现它与小鼠 9 号染色体中央区域的标记相关，并指出神经突变“交错”（Imai 和 Kingsley，1994）也被定位到那里。未发现与 Il10r 基因（146933） 的重组。因此，小鼠 Scn2b 位于与人类染色体 11q22-qter 上的直向同源物的保守连锁群内。

▼ 基因功能

哺乳动物电压门控钠通道的大α亚基（例如182390）在非洲爪蟾卵母细胞中单独表达时可以产生功能性通道，但与β-1（600235）或β-2亚基结合会改变通道功能。琼斯等人（1996）指出β-2亚基仅在中枢神经元中表达，其中与α亚基的共价结合与插入细胞膜相关。

Kim 等人使用基于细胞的测定法（2007） 表明，电压门控钠通道（Nav1） β-2 亚基依次被 BACE1（604252） 和 γ 分泌酶裂解，BACE1（604252） 会释放 β-2 C 末端片段，并被 γ 分泌酶裂解（参见 PSEN1；104311），释放β2胞内结构域。分离的 β-2 胞内结构域的表达增加了人和啮齿动物神经母细胞瘤细胞中 Nav1.1 α 亚基（SCN1A；182389）的 mRNA 和蛋白质水平。BACE1 水平升高的 BACE1 转基因小鼠和阿尔茨海默病（104300） 患者的大脑表现出 β-2 C 末端片段和 Nav1.1 蛋白水平升高。然而，在啮齿动物神经母细胞瘤细胞和来自 BACE1 转基因小鼠的成年海马神经元中，Nav1.1 在细胞内部而不是在细胞表面积累，并且 Nav1 介导的钠电流密度显着降低。金等人（2007） 得出结论，BACE1 通过 β-2 裂解调节细胞表面钠电流密度，并可能导致神经退行性变。

▼ 分子遗传学

家族性心房颤动 14

渡边等人（2009） 在 480 名房颤患者中筛选了 4 个编码钠通道 β 亚基的基因，SCN1B（600235）、SCN2B、SCN3B（608214） 和 SCN4B（608256），其中包括 118 名单独性房颤患者和 362 名房颤合并房颤患者。其他心血管疾病。他们鉴定了 2 名不相关的男性患者，其中 1 名患有 AF 和高血压，1 名患有单纯 AF（ATFB14；615378），他们的 SCN2B 基因分别具有杂合错义突变 R28W（601327.0001） 和 R28Q（601327.0002）。对这 2 名男性的 SCN5A 基因（600163） 进行测序，结果显示没有突变，并且在总共 638 名对照者中未发现 SCN2B 变异。另外2名患者被发现存在SCN1B基因突变（600235.0006和600235.0007；参见ATFB13，615377），但在SCN3B或SCN4B中未发现致病突变。

可能与布鲁格达综合症有关

有关 SCN2B 基因变异与 Brugada 综合征之间可能关联的讨论，请参阅 601327.0003（请参阅 601144）。

▼ 动物模型

陈等人（2002） 发现 Scn2b 缺失小鼠的大脑发育完全正常。基因敲除小鼠表现出癫痫发作的易感性增加，但在其他神经系统测试中似乎正常。敲除小鼠在有髓轴突中具有正常的纤维数量和钠通道定位，但根据突变神经元结合钠通道阻滞剂的能力测量，通道数量减少。从电生理学角度来看，Scn2b 的缺失导致失活的电压依赖性发生负向变化，并显着降低解离海马神经元的钠电流密度。视神经复合动作电位积分降低，动作电位产生阈值升高，但传导速度无变化。陈等人（2002） 得出结论，SCN2B 介导的神经元钠通道密度和功能的调节是正常动作电位产生和兴奋性控制所必需的。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 心房颤动，家族性，14
SCN2B，ARG28TRP

Watanabe 等人对一名患有阵发性心房颤动（ATFB14; 615378） 和高血压的 61 岁白人男性进行了研究（2009） 鉴定了 SCN2B 基因外显子 2 中 c.82C-T 转变的杂合性，导致胞外结构域中高度保守的残基处的 arg28 至 trp（R28W） 取代。CHO 细胞的功能分析表明，与野生型相比，R28W 突变体在 -30 mV 时的峰值电流降低了 30%。此外，与野生型相比，R28W导致激活的电压依赖性发生正向转变，但不影响失活；突变体的持续钠电流没有差异。

.0002 心房颤动，家族性，14
SCN2B，ARG28GLN

Watanabe 等人在一名患有阵发性孤立性心房颤动（ATFB14; 615378） 的 57 岁白人中（2009） 鉴定了 SCN2B 基因外显子 2 中 c.83G-A 转变的杂合性，导致胞外域中高度保守的残基处的 arg28 到 gln（R28Q） 取代。CHO 细胞的功能分析表明，与野生型相比，R28Q 突变体在 -30 mV 时的峰值电流降低了 36%。此外，与野生型相比，R28Q 导致激活和失活的电压依赖性发生正向转变；突变体的持续钠电流没有差异。

.0003 意义未知的变体
SCN2B、ASP211GLY

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Brugada 综合征（见 601144）的贡献尚未得到证实。

Riuro 等人对一名患有 Brugada 综合征的 47 岁女性进行了研究（2013） 鉴定了 SCN2B 基因中 c.632A-G 转变的杂合性，导致细胞内 C 末端的保守残基发生 asp211 到 gly（D211G） 的取代。先证者从 12 岁起就出现晕厥发作，30 多岁时通过心电图（ECG） 发现右心前导联 ST 抬高，被诊断为 Brugada 综合征。电生理学研究诱发多形性室性心动过速，需要心脏复律，并植入心脏复律除颤器。这种突变也存在于她“出现症状前”的父亲和妹妹以及她无症状的兄弟身上。她 74 岁的父亲有心悸病史，表现为一度房室传导阻滞，但心电图无 ST 段抬高，她 43 岁的姐姐 V1 和 V2 导联出现非诊断性 ST 段抬高，伴不完全性右束支传导阻滞; 她 40 岁的哥哥心电图未显示任何 ST 段抬高。未在家庭中进行氟卡尼测试。转染 CHO 细胞的功能分析表明，与野生型相比，突变体的钠电流密度降低了 39.4%。D211G 突变体和野生型 SCN2B 的激活和稳态失活的电压依赖性以及失活恢复和失活时间常数相似。然而，生物素下拉分析显示，与野生型相比，突变体 CHO 细胞表面的电压门控钠通道水平较低。里乌罗等人（2013） 得出结论，D211G 突变会导致 I（Na） 密度降低，很可能是通过降低 Na（v）1.5 细胞表面表达来实现的。