房间隔缺损7

含同位序列的基因在调节组织特异性基因表达中起关键作用，而基因特异性表达对于组织分化是必不可少的，以及确定发育的时间和空间模式。业已证明，在果蝇的背侧血管和脊椎动物的心脏中，表达了一种称为“ tinman”的果蝇含同源框的基因。tinman的突变导致胚胎中心脏形成的丧失，这表明tinman对于果蝇心脏形成至关重要。此外，从心脏分化之时起，仅在心脏中观察到了锡曼推测的小鼠同源物Csx的大量表达。CSX是鼠类Csx的人类同源物，其同源域序列与Csx相同，并且仅在心脏中表达，Shiojima等，1995）。

细胞遗传学位置：5q35.1
基因座标（GRCh38）：5：173,232,108-173,235,320

▼ 克隆和表达
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Turbay等（1996）分离了人CSX基因，其编码324个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因结构
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Turbay等（1996）确定人CSX基因包含2个外显子。

▼ 测绘
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Shiojima等（1995年）通过荧光原位杂交和使用PCR系统筛选YAC文库，将CSX定位到5q35边界附近的5q34。在该区域，已分配了另一个包含同位序列的基因MSX2（123101），该基因在各种组织中表达，包括正在发育的心脏的传导系统。Shiojima等（1995年）建议CSX和MSX2定位到基因组的同一区域可能表明它们在人类心脏形成过程中受到协调调节。Kostrzewa等（1996）将CSX基因与MSX2，DRD1（126449）和DUSP1（600714）一起定位在5q34-q35的YAC重叠群中。

Turbay等（1996）将CSX基因定位在5q35染色体上，靠近5q34带的交界处。在小鼠中，该基因位于t基因座区域的17号染色​​体上（Himmelbauer等，1994）。通过体细胞杂交PCR分析和FISH，Turbay等人（1996年）没有发现CSX在人类6号染色体上的位置的证据。

▼ 基因功能
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心脏同位序列蛋白Nkx2.5在心脏发育中必不可少，CSX中的突变（编码Nkx2.5）会导致各种先天性心脏畸形。Hiroi等人使用以Nkx2.5为诱饵的酵母2杂交系统（2001）分离了含有T框的转录因子Tbx5（601620）；TBX5的突变导致Holt-Oram综合征的心脏和四肢畸形（142900）。Nkx2.5和Tbx5共转染到COS-7细胞中表明它们在哺乳动物细胞中也相互关联。谷胱甘肽S-转移酶（GST）下拉分析表明，Tbx5的T框的N末端结构域和N末端部分以及Nkx2.5的同源结构域是它们相互作用的必要条件。Tbx5和Nkx2.5 串联在一起直接编码A型心脏特异性利钠肽前体（NPPA; 108780）的基因的启动子，并且两个转录因子均显示出协同激活作用。缺失分析表明，Tbx5的N末端结构域和T框对于这种反式激活都很重要。TBX5的G80R突变（601620.0004）会在Holt-Oram综合征中引起严重的心脏缺陷并伴有轻微的骨骼异常，但并未激活Nppa或显示出协同激活，而R237Q（601602.0003）会导致上肢畸形而没有心脏异常（Basson等，1999），激活Nppa启动子的程度与野生型Tbx5相似。

Habets等（2002年）发现，小鼠Tbx2（600747）和Nkx2.5在Anf启动子上形成复合物并抑制Anf活性。

通过对小鼠心室传导系统进行显微解剖，然后对左束支的基因表达（SAGE）进行系列分析，Moskowitz等（2007年）确定Id2（600386）为传导系统特定的转录本。对Id2启动子的分析表明，Id2的传导系统特异性表达取决于Nkx2.5和Tbx5。Moskowitz等（2007年）得出结论，包括Id2，Nkx2.5和Tbx5在内的分子途径协调了进入心室传导系统谱系的心室肌细胞的规格。

强直性肌营养不良症（DM1; 160900）是由DMPK基因的3- primary UTR中的（CTG）n重复序列的扩增引起的（605377）。该突变导致有毒的DMPK mRNA被隔离在细胞核中，并改变RNA剪接因子的功能，从而导致靶mRNA的异常剪接。患有DM1的人倾向于发生心脏传导异常。Yadava等人使用 DM1中RNA毒性的可逆转基因小鼠模型（2008年）表明，仅具有（CUG）5的正常人DMPK 3-prime UTR的过度表达会导致心脏传导缺陷，Nkx2.5表达增加以及连接蛋白40（GJA5; 121013）和连接蛋白43的严重紊乱（GJA1; 121014）。DMPK 3-prime UTR在小鼠骨骼肌中的过表达也诱导Nkx2.5及其靶标的转录激活。人DM1肌肉而非正常人肌肉显示类似的NKX2.5及其靶标异常表达。在小鼠中，通过沉默有毒的RNA表达可以逆转对Nkx2.5及其靶标的作用。此外，Nkx2.5 +/-小鼠中Nkx2.5的单倍剂量不足对DMPK 3-prime UTR诱导的缺陷具有心脏保护作用。Yadava等（2008年）得出结论，NKX2.5是心脏中与DM1相关的RNA毒性的调节剂。

通过在小鼠胚胎中的原位杂交，Dentice等（2006）在胚胎第8.5天检测到Nkx2.5在咽腹区和甲状腺芽中的表达。Nkx2.5在甲状腺原基中表达至E11.5。此后，不再在甲状腺芽中检测到Nkx2.5转录本，而在心脏区域中检测到该转录本。

▼ 分子遗传学
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先天性心脏缺陷

对果蝇中锡曼基因的分析表明，它对于新生中胚层中心肌祖细胞的规格具有至关重要的作用（Bodmer，1993）。Lyons等（1995年）发现定向破坏锡曼鼠的同源基因Nkx2.5会导致早期胚胎致死，在循环之前，心脏发育会在线性心管期停止。Nkx2.5的心脏表达在整个发育过程中一直持续到成年后（Komuro和Izumo，1993年））。对引起先天性心脏病的人类突变的鉴定为基因消融研究提供了一种补充方法，尤其是促进了对干扰心脏发育后期阶段（例如心脏分隔）的基因缺陷的定义。以房间隔缺损（ASD）为特征的Holt-Oram综合征研究表明，在该疾病中有缺陷的T框转录因子TBX5（601620）在分隔中起作用。

肖特等（1998）分析的CSX基因在4个科偏析常染色体显性心房与房室传导缺陷（ASD7;相关联的间隔缺损108900），并确定3个不同的杂合突变在4个科（600584.0001 - 600584.0003，分别地）。在33个受影响的个体中，有27个患有自闭症。可获得临床数据的所有人均存在房室传导障碍。其中八名患者还患有其他结构性心脏缺陷，包括室间隔缺损（参见VSD3，614432），法洛四联症（TOF；187500）），主动脉瓣下狭窄，左心室肥大，肺动脉闭锁和有开窗的二尖瓣小叶多余。预测其中两个突变会削弱NKX2.5与靶标DNA的结合，导致单倍剂量不足，而第三个可能会增强靶标DNA的结合。这些数据表明，NKX2.5对于调节心脏形态发生过程中的分隔以及一生中房室结功能的成熟和维持很重要。

为了进一步表征NKX2.5在心脏形态发生中的作用，Benson等人（1999年）寻求在具有心脏异常和一级房室传导阻滞，特发性房室传导阻滞或法洛四联症的先证者群体中进行其他突变。他们通过对26个个体的NKX2.5编码区的序列分析鉴定出7个新突变（参见，例如600584.0004和600584.0005）。相关的表型包括房室传导阻滞，这是近四分之一的受影响个体的心脏病的主要表现，以及房间隔缺损和室间隔缺损。室间隔缺损与法洛四联症或右室双出口四联症相关。Ebstein异常（请参阅224700）和其他三尖瓣异常也存在。NKX2.5中的突变会导致多种心脏异常，并且可能占法洛四联症和特发性AV阻滞的临床重要部分。NKX2.5突变与各种先天性心脏缺陷的一致性，表明该转录因子有助于多种心脏发育途径。

Goldmuntz等（2001）进行基因分型的基团的114例洛四联症，而不22q11微微缺失（188400），并确定4个杂合突变在NKX2-5基因（600584.0004 ; 600584.0006 - 600584.0008 6个例，没有一个人有心脏传导系统的证据）疾病。只有1个人有TOF家族史；然而，在其他家族中发现了许多无症状突变携带者，表明外显率降低。Goldmuntz等（2001年）估计NKX2-5突变存在于约4％的TOF患者中。

McElhinney等（2003年）报道了474例先天性心脏异常患者中NKX2-5基因分析的结果，其中包括Benson等先前报道的114例患者（1999）和Goldmuntz等（2001）。总共在608例患者中有18例（3％）识别出12种不同的突变，包括2例无心电传导缺陷的ASD患者（600584.0018 ; 600584.0019）和圆锥瓣膜异常患者（217095）（参见，例如600584.0020）心脏综合征（HLHS2；614435）（参见，例如600584.0004）。

Gutierrez-Roelens等（2006年）在4例散发性患者和3例具有ASD和/或传导缺陷的家庭中筛选NKX2-5基因，并在3代家庭的受影响成员中鉴定出无意义的突变（600584.0014）。

在230名法洛四联症患者中，Rauch等人（2010年）发现2例患者（0.9％）的NKX2-5基因（R25C; 600584.0004）具有低穿透性突变。另外两名患者在280个对照中未检测到NKX2-5基因的错义变异（分别为C270Y和V315L），但是体外功能表达研究表明，由于这些变异，转录活性没有变化。

Stallmeyer等（2010）在121名先天性心脏畸形患儿中筛选了NKX2-5基因，并在9例左心发育不全综合征患者中的1例中发现了R25C突变的杂合性（600584.0004）。此外，分别在两个具有家族性ASD和AV传导缺陷的先证者中确定了错义突变和移码突变的杂合性。

Peng等（2010）分析了135名中国儿科患者的NKX2-5基因与非家族性先天性心脏病和鉴定杂合错义突变（P283Q; 600584.0021）在82 1的患者室间隔缺损（VSD3; 614432）。

Chen等（2010年）分析了30例先天性非综合征性心脏病患者的NKX2-5基因，包括10例VSD，10例ASD，8例VSD合并ASD和2例房室间隔缺损（AVSD）。他们在1名VSD患者中发现了一个错义NKX2-5变体（600584.0023）。

Wang等（2011）对136名具有VSD的中国先证者筛查了NKX2-5中的突变，并在136个先证者中的1名（0.74％）中发现了错义突变的杂合性（P59A; 600584.0022）。先证者受影响的姐妹和父亲也携带了这种突变，在200个种族匹配的对照中没有发现。

有关与MYH7（160760），MKL2（609463）和NKX2-5基因突变隔离的左心室非致密性（LVNC）家族的详细讨论，请参阅LVNC5（613426）。

非甲状腺先天性甲状腺功能减退症5

Dentice等（2006）发现Nkx2.5-null的小鼠胚胎表现出甲状腺芽发育不全，提供证据表明NKX2-5在甲状腺器官发生中起作用，并且NKX2-5突变导致甲状腺发育不良（见225250）。NKX2-5突变在241例先天性甲状腺功能低下症nongoitrous筛选（见CHNG5，225250）确定了4名患者（见3个杂合错义变化600584.0004和600584.0015 - 600584.0016）。这三个突变的功能表征证明了减少的DNA结合和/或反式激活特性，对野生型NKX2E具有显性负作用。

系统性红斑狼疮

有关NKX2-5基因变异与系统性红斑狼疮之间关系的讨论，请参见152700。

体细胞突变

通过直接测序，Reamon-Buettner和Borlak（2004）分析了68例先天性复杂心脏病患者患病心脏组织中的NKX2-5基因，尤其侧重于房，室和房室间隔缺损。他们在患者患病的心脏组织中鉴定出35个非同义NKX2-5突变（例如，参见600584.0011）。这些突变主要在同一患者的正常（即未受影响的）心脏组织中缺失，表明该突变的体细胞性质和镶嵌性。作者还观察到多种突变和多种单倍型，以及唐氏综合症的突变（190685）患有心脏畸形的患者。他们得出结论，心脏祖细胞转录因子基因的体细胞突变提供了一种新的疾病机制。Youssoufian和Pyeritz（2002）和Erickson（2003）评论了早期胚胎发生过程中体细胞突变的重要性。单独通过淋巴细胞或淋巴细胞DNA的基因分析无法检测到与疾病相关或引起疾病的体细胞突变，并且镶嵌术可能会降低在受影响的组织中进行检测的可能性。

Inga等（2005）开发了一种功能性酵母测定法，该测定法能够确定表达的NKX2-5等位基因对靶向反应元件序列的反式激活能力和特异性。他们发现，提供DNA结合特异性的同源域第三螺旋中的突变与室间隔或房室间隔缺损有关。个别突变体表现出部分（600584.0008）完全（600584.0001 ; 600584.0017）功能丧失和各种响应元件之间反式激活能力的差异。突变体还表现出基因剂量而不是转录的显性作用。Inga等（2005年） 结论认为，NKX2-5结合域中的体细胞突变与AVSD或VSD特异性相关，并导致蛋白质功能丧失。

Reamon-Buettner和Borlak（2006）在来自患有复杂心脏畸形的不相关患者的52个外植心脏中有2个患病的心脏组织中，其中2个有病变的心脏组织中，Reamon-Buettner和Borlak（2006）在HEY2基因中发现了3个非同义突变（604674）。由于2名AVSD患者还携带其他心脏特异性转录因子（例如NKX2-5，TBX5和GATA4 ）的结合结构域突变（600576），因此Reamon-Buettner和Borlak（2006）得出结论，转录因子的组合相互作用可能破坏导致了他们心脏畸形的复杂性。

▼ 细胞遗传学
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保利等（1999年）描述了一个7.5岁女孩的远端5q缺失del（5）（q35.1q35.3），该女孩除房间隔缺损和动脉导管未闭（参见607411）外，均已修复在婴儿期，有心室心肌不紧致（604169）。FISH表明该缺失包括CSX的基因座。这导致保利等（1999年）建议，某些心室心肌不紧缩的情况可能是CSX的单倍剂量不足所致。他们复查了另外4例在5q相同区域缺失的病例，并指出其中2例患有房间隔缺损，1例患有心肌病。

▼ 动物模型
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杰伊等（2004）发现Nkx2-5基因敲除小鼠心脏传导系统中的细胞数量与基因剂量直接相关。无效的突变体胚胎似乎缺少AV结的原基。在Nkx2-5单体不足的情况下，传导系统的细胞数是正常细胞数的一半。此外，在Nkx2-5杂合性KO小鼠的AV节点中缺少连接蛋白40- /连接蛋白45+（CX40; 121013 / CX45）细胞的整个群体。杰伊等（2004年）指出与Nkx2-5功能丧失相关的特定功能缺陷可能归因于传导系统中相关结构的发育不良。出人意料的是，CX40（浦肯野纤维的主要间隙连接同种型和推定的NKX2E靶标）的细胞表达未受到影响，这与通过体内测量的His-Purkinje系统的正常传导时间一致。杰伊等（2004）得出结论，NKX2E突变的产后传导缺陷可能至少部分是由遗传程序中的缺陷引起的，该程序控制着传导系统中胚胎心肌细胞的募集或保留。

Pashmforoush等（2004年）生成的小鼠与Nkx2.5的心室限制基因敲除。这些小鼠没有显示出结构缺陷，但是在一些具有NKX2.5突变的患者中发现了进行性完全性心脏传导阻滞和小梁肌大量过度生长。出生时，突变小鼠表现出发育不良的AV结，然后选择性地脱落了这些传导细胞。转录分析揭示了独特的一组受心房和传导系统限制的靶基因以及异位高水平Bmp10的异常表达（608748）在成人心室心肌中的表达。此外，对于心室肌缺损的主要成分，Bmp10被证明是必要和充分的。作者得出的结论是，小梁和传导系统的心肌细胞丢失室肌细胞谱系规格是先天性心脏病进行性心肌病和传导缺陷的新机制。

肺静脉血管被称为肺心肌的心肌细胞层所包裹。Mommersteeg等（2007）发现，由于缺乏肺心肌细胞前体，Pitx2c（601542）-无效的小鼠未能形成肺心肌套。遗传标记表明，肺心肌源自表达Nkx2.5的前体，而全身静脉回流源自Nkx2.5负的前体。在Nkx2.5亚型的小鼠的肺心肌中，Pitx2的表达未改变，但Nkx2.5目标Cx40的表达却下调，全身静脉回流起搏器通道Hcn4的表达（605206）被上调，导致其表型部分类似于全身静脉回流的表型。Mommersteeg等（2007年）得出结论，NKX2.5和PITX2C在肺心肌的形成和识别中起关键作用。

Nimura等（2009年）表明，H3K36me3特异性组蛋白甲基转移酶Whsc1（602952）与缺陷与人类疾病Wolf-Hirschhorn综合征重叠的发育转录因子（WHS; 194190）一起在转录调控中起作用。Nimura等（2009）发现小鼠Whsc1，5个假定的Set2同源物中的1个，通过与细胞类型特异性转录因子Sall1（602218），Sall4（607343）和Nanog（607937）相关联，沿常染色质控制H3K36me3）和胚胎心脏中的Nkx2-5来调节其靶基因的表达。Whsc1缺陷小鼠表现出生长迟缓和各种WHS样中线缺陷，包括先天性心血管异常。在Nkx2-5杂合突变心脏中增加了Whsc1单倍剂量不足的影响，表明它们的功能联系。Nimura等（2009）提出WHSC1与发育转录因子一起起作用，以防止可能导致各种病理生理的不适当转录。

Koss等（2012年）发现Nkx2-5基因在胚胎小鼠的内脏中胚层中表达，脾脏出现肿胀。脾脏间质特异性敲除Pbx1的小鼠（176310）由于间充质细胞增殖缺陷而导致脾虚。有条件地敲除控制Nkx2-5表达的Pbx1，导致Nkx2-5的表达减少和脾功能减退，表明Nkx2-5对脾脏的生长至关重要。发现Pbx1抑制细胞周期抑制剂CDKN2B（600431）在脾脏中; 培养的脾间充质细胞中Pbx1的缺失导致Cdkn2b的上调并降低了这些细胞的增殖。Cdkn2b的基因消融可以部分挽救脾脏扩张。因此，Pbx1抑制Cdkn2b是体内适当的器官形态发生和生长所必需的。Nkx2-5也显示与Cdkn2b结合并抑制。这些发现勾画出了涉及哺乳动物脾脏器官发生的调控模块，其中涉及Pbx1，Nkx2-5和Cdkn2b。

Schulkey等（2015）发现产妇年龄对先天性心脏病的影响可以在具有心脏转录因子基因Nkx2-5突变的小鼠幼崽中模拟。Schulkey等人在年轻母亲和老年母亲之间使用相互的卵巢移植（2015）建立了小鼠年龄相关风险的母体基础。高脂饮食并不能加快产妇衰老的速度，因此高血糖和肥胖并不能简单地解释其机理。与年龄相关的风险随母亲的菌株背景而异，使其成为定量的遗传特征。最显着的是，无论是年轻母亲还是晚年的母亲，自愿锻炼都可以减轻他们的风险。Schulkey等（2015年） 得出的结论是，即使后代携带因果突变，针对母亲的干预措施也可以有意义地降低其患先天性心脏病的风险。

▼ 等位基因变异体（24个示例）：
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.0001具有房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，THR178MET
在2个患有先天性心脏病（主要是继发性房间隔缺损）和房室传导异常（ASD7；108900）的5代大家庭中，Pease等人最初报道了其中的一种（家族MXP）（1976），Schott等（1998）在CSX核苷酸642处发现了一个由C到T的转变，这被预测可以用蛋氨酸密码子（ATG）替代同源域第41位的高度保守的苏氨酸密码子（ACG）。将该突变命名为thr178 to met（T178M）。在MXP家族中，受影响的13个人中有5个人具有额外的先天性心脏缺陷，包括2例患者的室间隔缺损，Fallot四联症2例（与肺动脉闭锁相关1例）和主动脉瓣下狭窄伴左心室肥厚1例。提到的患者突然死亡；在对该法洛四联症和起搏器植入术进行手术矫正后，该家庭中的其他3位受影响的患者也死亡，分别是1天3天，1天术后1天和1例心力衰竭。另外两个受影响的人也植入了起搏器。在第二家庭 受影响的8个人没有表现出其他心脏缺陷；7台植入了起搏器，没有突然死亡。

Hirayama-Yamada等在一名患有ASD脓肿和AV阻滞发展为Wenckebach型二级心脏阻滞的男性患者中（108900）（2005）确定了T178M突变。患者的母亲具有相同的突变和房颤。该家庭的其他成员也患有ASD和传导缺陷，尽管他的2位同胞只有心律失常而没有心脏畸形。

Inga等（2005年）表明，T178M突变导致使用基于酵母的功能测定法测试的所有响应元件失去功能。

.0002具有房室传导缺陷的房间隔缺损7
NKX2-5，GLN170TER
Schott等人在具有房间隔缺损和房室传导缺陷的4代家族中（ASD7; 108900）（1998年）发现CSX基因的杂合序列变化编码一个截短的NKX2.5蛋白。预计核苷酸618处的C到T过渡将终止密码子（TAG）替换为谷氨酰胺（CAG）密码子，该密码子将在同源域的33位提前终止翻译。将该突变命名为gln170至ter（Q170X）。该家庭的六个受影响成员之一也有左心室肥大。2名受影响的个体突然死亡。

.0003房间隔传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，GLN198TER
Schott等人在具有房间隔缺损和房室传导缺陷的4代家族中（ASD7; 108900）（1998）确定了在NKX2-5基因的核苷酸701的一个C到T转换，被预测会在同源域的COOH末端立即产生一个终止信号。将该突变命名为gln198至ter（Q198X）。虽然2个其他NKX2-5突变（600584.0001，600584.0002）预计会改变靶DNA结合的亲和力或序列特异性，这暗示NKX2.5单倍体不足会导致该综合征，Q198X突变预计会增加报告基因的转录，因此可能充当激活突变，从而异常地增加了转录水平。下游基因。该家族的6个受影响成员中有2个也患有左心室肥大，其中1个也患有二尖瓣开窗。两人都突然死亡，第三位受影响的人也是如此。3个幸存的受影响家庭成员均植入了起搏器。

细田等（1999年）在一个59岁的日本男子中发现了同样的突变，他同样患有家族性房间隔缺损和房室传导障碍。患者在45岁时因房颤而出现亚当斯-斯托克斯晕厥，心室反应缓慢，被发现患有ASD。此后，他同时进行了ASD手术闭合和永久起搏器植入。他的两个儿子之一也患有ASD，他也曾接受过ASD外科手术封闭和永久性起搏器植入，但因肺炎去世，享年18岁。

.0004脚印
中断的主动脉
弓，包括
大动脉回旋，包括低塑性左心综合征2，包括
甲状腺功能减退症，先天性，无骨，5，包括
NKX2-5，ARG25CYS
先天性心脏缺陷

Benson等在一位女性的法洛四联症（TOF; 187500）患者中，其del（22q11）阴性（1999年）确定了NKX2-5基因的5个主要编码区中182C-T过渡的杂合性，导致arg25-cys（R25C）取代，将高度保守的氨基酸从碱性变为中性。在随机选择的群体的100条对照染色体中未发现该突变。该患者在1岁时接受了典型TOF的手术修复和2个小肌肉室间隔缺损，没有房室传导阻滞或房间隔缺损。

asa原等（2000）证明了R25C变体CSX肽与二聚体位点的DNA结合受损。

Goldmuntz等（2001年）确定了3个与法洛氏四联症无关的先​​证者的δ（22q11）阴性的R25C突变。所有患者均无房室传导异常。1个先证者的父亲也是R25C突变的杂合子，并且有室间隔缺损的病史。

McElhinney等（2003）在474例先天性心脏缺陷患者中筛选了NKX2-5基因，并在23例主动脉弓中断患者中（1％（4％））鉴定了R25C突变的杂合性（见217095），在22例主动脉弓畸形患者中1例（4％）动脉干（见217095），以及80例左心发育不全综合征（HLHS2；614435）的患者中的1（1％）。

在230名TOF患者中，有2名（0.9％）是Rauch等（2010）确定了R25C突变的杂合性。

在9名左心发育不全综合征患者中，有1名Stallmeyer等人（2010）确定了R25C突变的杂合性。男性婴儿的完整心脏表型包括主动脉和二尖瓣闭锁以及需要矫正手术的小VSD。

在2例散发于意大利的TOF患者中，该患者伴有左侧足弓，主动脉下室间隔缺损和肺动脉未闭，De Luca等人（2011年）确定了NKX2-5基因中的R25C突变。父母的DNA无法进行分析；在500个与人口匹配的对照中未发现该突变。

先天性甲状腺功能减退症5

Dentice等人在一名24岁的甲状腺异位女性和一名15岁的腺体无甲状腺症的男孩中（见CHNG5，225250）（2006）确定了NKX2-5基因的一个杂合的73C-T转换，导致R25C替换。每种情况下的突变都是从父母那里继承的。两名患者均无心脏病史。该男孩出生时表现为双侧皮质萎缩，并患有注意力缺陷多动障碍。该突变在561个对照个体中被鉴定出1个，表现出明显的功能障碍，具有反式激活特性降低和显性负效应。此外，结果表明，尽管R25C突变体通常也结合DIO2（601413）启动子，其对DIO2，TG（188450）和TPO（606765）启动子的活性被大大削弱。

.0005重新分类-各种未知的意义
NKX2-5，IVS1DS，GT，+ 1
该变体以前称为房室传导阻滞，特发性二度，由于尚未确认其对表型的贡献，因此已重新分类。

Benson等研究的一组心脏病病例之一（1999年）在评估CSX的作用中，包括10名先证者，他们曾接受过起搏器治疗特发性二，三度房室传导阻滞。没有人有任何其他心脏手术史或心脏病的其他证据。10个先证者的母亲中没有一个对SSA / Ro（109092）或SSB / La核糖核蛋白（109090）具有自身抗体。）。但是，至少有1位其他家庭成员中有40岁以下的心脏病史，其中有6例被确诊，包括房室传导障碍，心房颤动或猝死。发现10个先证者中只有1个在CSX基因中具有突变，在内含子1的剪接供体位点的第一个位置发生了G-to-T转换。此人没有表型特征可将他与该组中的其他人区分开。他在12岁时出现了1年的复发性晕厥病史。心电图检查发现晚期二度房室传导阻滞；没有发现其他心脏异常。进行起搏器植入。对他的母亲和2个弟弟的评估是正常的，没有携带这种突变。他的父亲（未进行基因分型）突然去世，大概是由于心律不齐，享年29岁。

.0006重新分类-未知的变量
NKX2-5，GLU21GLN
该变体以前称为TETRALOGY OF FALLOT，由于尚未确认其对表型的贡献，因此已重新分类。

Goldmuntz等（2001）报道了在具有法洛四联症（TOF；187500）的个人中，CSX基因的高度保守的21位密码子位置（E21Q）处的glu-gln替代，其特征在于右侧主动脉弓，镜像主动脉足弓分叉，并有主动脉后静脉。该人的母亲和外祖母也被发现携带这种变异，但均未表现出先天性心脏病。作者得出的结论是，这种突变很可能代表了外显率降低的病理序列变化。

.0007脚印
NKX2-5，ARG216CYS
Goldmuntz等（2001）报道了在具有法洛四联症（TOF；187500）和右侧主动脉弓的个体中，CSX基因的高度保守的密码子216位置（R216C）的arg-cys取代。没有提供有关其他家庭成员的数据。

.0008脚印
NKX2-5，ALA219VAL
Goldmuntz等（2001）报告了法洛四联症（TOF; 187500）患有肺动脉闭锁而无大主肺旁侧动脉的CSX基因高度保守的219位密码子（A219V）的ala-to-val置换主动脉弓和镜像主动脉弓分支。患者的母亲也被发现携带这种变异病毒，但在临床上是正常的。作者得出的结论是，这种突变可能代表着外显率降低的病理序列变化。

Inga等（2005年）指出，A219V突变位于NK2特异性域，并表明该突变导致使用基于酵母的功能测定法测试的所有响应元件的功能均轻度降低。他们认为种系A219V突变是与体细胞NK2-5突变结合使用可增加先天性心脏病可能性的危险因素。

.0009房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，7-BP DEL
Watanabe等人在房间隔缺损和房室传导缺损（ASD7; 108900）的5个受影响家庭中（2002年）在NKX2-5基因215delAGCTGGG的外显子1中发现7 bp缺失，导致移码和缺少同源域的截短蛋白。房间隔缺损的外科手术已在4个基因型阳性成员中进行，其中3个已被确认为静脉窦ASD。此外，这4例中有1例具有双孔二尖瓣，并且在进行ASD手术时进行了二尖瓣置换。有4例患者确认有心电图提示房室传导阻滞；在2例患者中，这表现为Mobitz I型二级传导阻滞，并伴有心房颤动。在1名患者中，ASD手术后28年首次发现房颤，而在46岁时首次发现的另一例患者房颤是心脏疾病的唯一表现。另外，CT检查发现该突变杂合子家族的1名成员患有脾虚和中线对称肝脏。钡剂X线检查诊断为旋转不良，显示升结肠和盲肠移至中线并向前移动，左侧为小肠。

.0010房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5、2-BP DEL，223CG
Watanabe等人在房间隔缺损和房室传导缺损（ASD7; 108900）的4个受影响家庭中（2002年）确定了NKX2-5基因223delCG外显子1的2 bp缺失，导致了带有提前终止密码子的移码。该家族的3名成员已通过外科手术关闭了继发性ASD。所有3名患者均具有一级或二级房室传导阻滞的心电图证据。在一个家庭成员中，一级房室传导阻滞是心脏病的唯一表现。

.0011房间隔缺损7，有或没有房室传导障碍，躯体
房室间隔缺损，包括躯体
NKX2-5，ASP299GLY
在68位患有复杂先天性心脏病的患者中，有36位患者的心脏组织DNA中，尤其是房性（108900），心室和房室间隔缺损（600309）的缺陷，Reamon-Buettner和Borlak（2004）确定了1072A-G的转变。 NKX2-5基因的第2外显子，导致asp299-to-gly（D299G）取代。在患有或不患有唐氏综合症的患者中鉴定出该突变（190685）。

.0012房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，1-BP DEL，262克
Hirayama-Yamada等人在患有房间隔缺损和房室传导缺损（ASD7; 108900）的家庭的患病同胞中（2005）在NKX2-5基因的外显子1鉴定了1个bp删除（262delG），导致在密码子ala88的移码和过早终止预计将截断没有同质域和C末端的蛋白质。

.0013房室传导异常的房间隔缺损7
NKX2-5，ARG190CYS
Hirayama-Yamada等在一名7岁时患有继发性和筛状混合型房间隔缺损的女性患者中，后来出现了房室传导阻滞（ASD7; 108900）（2005）在NKX2-5基因的第2外显子中鉴定出568C-T过渡，导致arg190-cys（R190C）取代。

.0014房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，TYR256TER
Gutierrez-Roelens等人在患有房间隔缺损和/或房室传导阻滞的3代家庭的受影响成员中（ASD7; 108900）（2006年）确定了NKX2-5基因中的768T-A颠换，导致了tyr256-to-ter（Y256X）取代。该家族受影响成员的传导缺陷总是存在于房室结中。在Holter监测中发现3例患者出现房颤，还有1例原因不明的室性心动过速。在110个不相关的对照中未发现该突变。

.0015先天性非甲状腺功能亢进症，5
NKX2-5，ALA119SER
Dentice等在一名13岁的异位甲状腺和严重甲状腺功能低下的女孩（CHNG5; 225250）中，没有先天性心脏病的证据（2006年）在NXK2E基因中鉴定出杂合的335G-T转化，导致ala119-to-ser取代同源域开头上游的一些残基。该突变是从母亲那里遗传而来的，母亲表现出自身免疫性甲状腺功能减退症，并接受L-T4的终生治疗，在561名对照中未观察到。该突变表现出明显的功能损伤，其反式激活特性和显性负效应降低，这与DNA结合降低有关。

.0016先天性非甲状腺功能亢进症，5
NKX2-5，ARG161PRO
在一个6岁的甲状腺功能异常和甲状腺功能低下的女孩中（CHNG5; 225250），Dentice等人（2006）确定了在NKX2-5基因杂合的482G-C颠倒，导致在homeodomain之内的arg161-pro（R161P）替换。该患者在出生时表现出卵圆孔未闭，可自发消退，二尖瓣功能不全较小。她从父亲那里继承了这种突变，父亲也有轻微的二尖瓣关闭不全。该突变表现出明显的功能损伤，其反式激活特性和显性负效应降低，这与DNA结合降低有关。

.0017房室间隔缺损，躯体
NKX2-5，LYS183GLU
Inga等 [23]从死者房室间隔缺损的23例福尔马林固定的心脏样本中提取了22例（600309）（2005）在NKX2-5基因的homeodomain（HD ）鉴定了lys183对glu（K183E）突变。基于酵母的功能分析表明，K183E导致所有测试反应元件的功能丧失。死者室间隔缺损患者的样本均无K183E突变。但是，29个中的14个在HD的第三个螺旋中至少具有1个突变，从而导致NKX2-5反式激活失活或减少。

.0018无房室传导缺损的房间隔缺损7
NKX2-5，LYS15ILE
在患有房间隔缺损而没有房室传导缺损的患者（ASD7；108900）中，McElhinney等人（2003）确定了NKX2-5基因的44A-T颠倒的杂合性，导致保守的TN结构域中的lys15-至-ile（K15I）取代。一个未受影响的亲本突变也是杂合的，与外显率降低一致，并且在100个对照染色体中未发现该突变。

.0019心房间隔缺损7，无房室传导缺损
NKX2-5，ALA127GLU
在患有房间隔缺损而没有房室传导缺损的患者（ASD7；108900）中，McElhinney等人（2003年）确定了NKX2-5基因中380C-A转化的杂合性，导致ala127-glu（A127E）取代仅位于同源域的5个引物上。未受影响的亲本突变也是杂合的，与外显率降低一致，并且在100个对照染色体中未发现该突变。

.0020双出口右心室
NKX2-5、3-BP DEL，871AAC
在患有双出口右心室（DORV；参见217095）的患者中，McElhinney等人（2003）确定了3bp缺失的杂合性（871delAAC），导致在保守的羧基末端NK2结构域的3个引物的第291位密码子（291delN）处的asn残基缺失。

.0021心室间隔缺损3
NKX2-5，PRO283GLN
Peng等在中国有室间隔缺损的儿童患者中（VSD3; 614432）（2010年）确定了NKX2-5基因第2外显子中848C-A转化的杂合性，导致在C端区域中存在pro283-gln（P283Q）取代。在114个对照中未发现该突变。

.0022心室间隔缺损3
NKX2-5，PRO59ALA
Wang等人在一个患有室间隔缺损（VSD3; 614432）的3代中国家庭的父亲和女儿中（2011年）确定了NKX2-5基因中175C-G过渡的杂合性，从而在高度保守的残基上导致了pro59-ala（P59A）取代。在未受影响的家庭成员或200个种族相匹配的对照中未发现该突变。与野生型NKX2-5相比，在具有P59A突变体的COS-7细胞中进行转染研究表明，直接心脏下游靶基因ANP（NPPA; 108780）的激活明显减少。

.0023心室间隔缺损3
NKX2-5，PRO257ALA
Chen等人在患有室间隔缺损（VSD3; 614432）的患者中（2010）确定了NKX2-5基因中998C-G转化的杂合性，导致了pro257-to-ala（P257A）取代。在100个对照中未发现该突变。

.0024重新分类-各种未知的意义
NKX2-5，PRO236HIS
该变体以前称为ASPLENIA，ISOLATED CONGENITAL（271400），根据Bolze等的发现进行了重新分类（2013）。

Koss等人在非洲人后裔家族中有3名成员患有孤立的先天性无视（ICAS; 271400）（2012年）确定了NKX2-5基因外显子2的杂合707C-A转化，导致在一个高度保守的残基上紧邻一个保守的富含酪氨​​酸的结构域，进行了pro236-his（P236H）取代。Mahlaoui等人将该家庭报告为E家庭（2011年）。蛋白质印迹分析表明产生了突变蛋白，并与类似于野生型的DNA结合。然而，将突变体转染到HEK293细胞中显示，与对照相比，通过荧光素酶测量，突变体构建体具有降低的反式激活活性。小鼠胚胎研究和脾间充质细胞的细胞研究表明，NKX2-5基因在脾脏发育中具有关键作用。

在一项有关先天性孤立性孤儿的家庭研究中，Bolze等人（2013）在这个家庭的受影响的成员中确定了RPSA基因的一个杂合错义突变（150370.0005）。他们确定了来自8个血统的18例患者中RPSA基因的杂合突变。