结节病，易感性，1； SS1

结节病
BOECK 结节病

有证据表明，染色体 6p21.3 上的 HLA-DRB1 基因（142857.0001）的变异是结节病（SS1）易感性的主要因素。

有关结节病易感位点的更多信息，请参阅绘图部分。

▼ 临床特征

威洛比等人（1971）描述了 3 名同胞，其中 2 名患有结节病，1 名患有克罗恩病。格隆哈根-里斯卡等人（1983）评论了结节病和区域性肠炎在同一家庭中的发生。

Nowack 和 Goebel（1987）发现结节病患者的 HLA-DR5 出现频率异常高（相对风险为 6.6）。他们的研究是在西德马尔堡进行的，在过去的 18 年里，那里有 440 名结节病患者“定期到马尔堡大学医院或附近的诊所就诊”。

克罗瑙尔等人（1988）描述了一个家庭的一对父子和另一个家庭的两个姐妹患有结节病。

Khalatbari 等人在 76 名眼部结节病患者中（2004）按种族、性别和年龄比较了后段受累（PSI）的频率、特定后段体征的发生率以及视力。68% 的患者是黑人（34 名女性和 18 名男性），32% 是白人（18 名女性和 6 名男性）。68 名患者（89%）患有 PSI：黑人患者为 85%，白人患者为 100%。PSI 最常见的表现是玻璃体炎（69%）；脉络膜“穿孔”病变（56%）；“雪球”病变（46%）；黄斑囊样水肿（31%）；以及静脉周围炎、玻璃体混浊和玻璃体后脱离（各 29%）。

▼ 遗传

Buck 和 McKusick（1961）以及 Allison（1964）等人对结节病的家族聚集进行了研究。美国黑人的发病率比美国白人高得多，这表明遗传对病因有贡献。然而，家庭模式并不符合简单的孟德尔遗传模式。在艾莉森的家庭中，受影响的人包括 4 个兄弟姐妹中的 2 个兄弟以及其中一名兄弟姐妹的 4 个孩子中的 2 个。在一个有 9 个兄弟姐妹的家庭中，Sharma 等人（1971）在 4 中描述了结节病。3 中的发病方式和临床表现是急性的。第四是无症状的。标题等（1976）支持易感性的多因素遗传。

▼ 测绘

染色体 6p21.3 上的 SS1

结节病（SS1）的易感位点已被定位到染色体 6p21.3，并与 HLA-DRB1 基因（142857）的变异相关（Rossman 等，2003）。

染色体 6p21.3 上的 SS2

请参阅 SS2（612387），了解染色体 6p21.3 上结节病的易感位点，该位点与 BTNL2 基因（606000）的变异相关。

染色体 10q22-q23 上的 SS3

请参阅 SS3（612388），了解染色体 10q22-q23 上结节病的易感位点，该位点可能与 ANXA11 基因（602572）的变异有关。

关联待确认

为了确定结节病发病机制中的关键遗传因素，Akahoshi 等人（2004）在一项基于关联的研究中，研究了参与 1 型免疫过程的 10 个候选基因内的 SNP，该研究对 102 名日本结节病患者、114 名结核病患者和 110 名对照患者进行了研究。经过多次检测校正后，发现 IFNA17 基因（147583）中的 551T-G 多态性与结节病易感性相关，但与结核病易感性无关。赤星等人（2004）进一步分型了 IFNA10 基因中的另一种 IFNA 多态性 60T-A（147577），并确认了这些连锁 IFNA 基因的 2 个主要单倍型：等位基因 1，IFNA10（60T）/IFNA17（551T）和等位基因 2，IFNA10（ 60A）/IFNA17（551G）。在健康受试者中，结节病患者中过多存在的 IFNA 等位基因 2 与仙台病毒体外诱导的干扰素 α（147660）和白细胞介素 12 亚基 p70（参见 161561）的产生增加显着相关。赤星等人（2004）表明，9p22 号染色体上具有较高水平干扰素-α 的特定 IFNA 等位基因会显着增加结节病的风险。

Dubaniewicz 等人在一项针对 86 名结节病患者、85 名结核病（TB）患者和 93 名健康对照者的研究中（2005）发现结节病患者染色体 2q35 上 SLC11A1 基因（600266）启动子区域的功能性（GT）n 重复多态性等位基因 3 与结核病患者和对照者相比存在显着相关性（比值比 = 1.68，p = 0.04；优势比 = 1.69，p = 0.03，分别）。

由于 HSP70 分子通过充当伴侣和促炎细胞因子分泌的诱导剂，在免疫反应中发挥关键作用，Spagnolo 等人（2007）在 270 名患有结节病的白人患者中研究了 HSP70-1（HSPA1A; 140550）基因中的 3 个 SNP 和 HSP70-HOM（HSPA1L; 140559）基因中的 2 个 SNP，两者均位于染色体 6p21.3 上，其中 88 名患有结节病-相关葡萄膜炎；在 347 名匹配的对照受试者中；以及 181 名特发性内部或中间葡萄膜炎患者。结节性葡萄膜炎组中的 HSPA1L rs2075800 G 等位基因频率高于结节性非葡萄膜炎组和对照组（83% vs 71%，OR，2.00，P（c） = 0.01；83% vs 66%，OR ，2.45，P（c） = 0.00005，分别）。当考虑 3 个研究组中相关单倍型（HSP70 单倍型 2）的携带频率时，观察到了类似的结果。此外，这种关联与特定的结节病有关，因为 G 等位基因的携带可区分结节病相关的葡萄膜炎和特发性葡萄膜炎。

▼ 分子遗传学

罗斯曼等人（2003）对 HLA-DPB1（142858）、HLA-DQB1（604305）、HLA-DRB1（142857）和 HLA-DRB3（612735）位点进行高分辨率分型以及 DRB4 或 DRB5 基因座的存在，以定义HLA II 类与结节病相关。一项结节病病例对照病因研究（ACCESS）纳入了来自美国 10 个中心的 736 例活检确诊病例；706 名对照者在年龄、种族、性别和地理区域方面进行了病例匹配（ACCESS Research Group，1999）。在前 474 名患者和病例匹配对照中，HLA-DRB1 等位基因在病例和对照之间存在差异分布（P 小于 0.0001）。HLA-DRB11101 等位基因与黑人和白人的结节病相关（p 小于 0.01），黑人和白人的人群归因风险分别为 16% 和 9%。苯丙氨酸-47 是 HLA-DRB1 与结节病最相关的氨基酸残基，并且与白人结节病孤立相关。HLA-DPB1 位点还导致对结节病的易感性，并且与慢性铍病相反，不含 glu69 的等位基因 HLA-DPB10101 带来了大部分风险（参见 142858.0001）。尽管黑人和白人之间 HLA II 类等位基因的分布存在显着差异，但只有 HLA-DRB11501 与结节病存在差异相关（p 小于 0.003）。除了作为易感性标记物之外，HLA II 类等位基因还可能是结节病不同表型的标记物：DRB10401 表示黑人和白人的眼部受累，DRB3 表示黑人的骨髓受累，DPB1*0101 表示白人的高钙血症。这些研究证实了结节病的遗传易感性，并提供了 HLA-DRB1 基因座等位基因变异作为主要贡献者的证据。