β位淀粉样蛋白βA4前体蛋白裂解酶1； BACE1

β-位应用程序裂解酶；BACE
Secretase，β
Memapsin 2

HGNC 批准的基因符号：BACE1

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:117,285,698-117,316,256（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

β 淀粉样肽的大脑沉积是阿尔茨海默病的早期和关键特征（AD; 104300）。β 淀粉样蛋白的生成取决于 2 种蛋白酶、β 分泌酶和 γ 分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白（APP；104760） 的蛋白水解切割（参见 PSEN1；104311）。瓦萨等人（1999） 报道了人类跨膜天冬氨酸蛋白酶的克隆，该蛋白酶具有 β-分泌酶的所有已知特征。使用表达克隆策略，他们鉴定了一个与天冬氨酸蛋白酶胃蛋白酶亚家族成员具有显着序列相似性的克隆。该克隆编码了一种新的蛋白质，命名为 BACE，意为“β 位点 APP 切割酶”。BACE 开放解读码组编码 501 个氨基酸的蛋白质，其中包含 21 个氨基酸的信号肽，后跟一个跨越 22 至 45 个氨基酸的原蛋白结构域。成熟蛋白的管腔结构域后面是 1 个预测的跨膜结构域和一个短的胞质结构域。 C 端尾部有 24 个氨基酸。BACE 被预测为 1 型跨膜蛋白，其活性位点位于膜的腔侧，β-分泌酶在此裂解 APP。BACE 蛋白与组织蛋白酶 E（116890） 具有最大的氨基酸同一性（30%）。大鼠和小鼠 BACE 直向同源物与人 BACE 蛋白具有 96% 的氨基酸序列同一性。对成人外周组织和大脑各个亚区域中的人 BACE mRNA 进行 Northern 印迹分析，检测到 3 个转录物，大小分别约为 7.0、4.4 和 2.6 kb。通过原位杂交，观察到大鼠大脑中神经元中 BACE mRNA 的表达水平高于神经胶质细胞中的水平，这支持了神经元是沉积在淀粉样斑块中的细胞外 A-β 的主要来源的观点。瓦萨等人（1999） 将 BACE 蛋白的表观分子量和计算分子量（分别约为 70 和 51 kD）之间的差异归因于 N 连接糖基化。免疫染色证明 BACE 细胞内定位于高尔基体和内体。

严等人（1999）和侯赛因等人（1999） 孤立克隆了 BACE，他们都将其称为 ASP2。

辛哈等人（1999） 还孤立克隆了 BACE，他们将其称为 p501。辛哈等人（1999） 使用了经典的蛋白质分级分离方法。为了纯化 BACE，Sinha 等人（1999）设计了跨越β位点的APP序列的几种变体，包括所谓的过渡态类似物。这种方法使他们能够从人脑提取物中提取出候选蛋白酶，富集度达 300,000 倍。

通过对成人额叶皮层 cDNA 文库进行 RT-PCR，Tanahashi 和 Tabira（2001） 鉴定了由框内选择性剪接产生的 3 个次要 BACE1 转录本。与全长蛋白 BACE1-501 相比，这些变体编码的蛋白缺失了 25、44 和 69 个氨基酸，分别命名为 BACE1-476、BACE1-457 和 BACE1-432。2 个最短的异构体缺少 BACE1-501 中 4 个 N-糖基化位点中的 2 个。RT-PCR 检测到多种人类细胞系和组织中次要 BACE1 转录本的表达，其中在胰腺和大脑中丰度最高。

埃赫哈特等人（2002） 从人类海马和外分泌胰腺 cDNA 文库克隆了 BACE1-476，他们将其称为 BACE1B，并从胰腺 cDNA 文库克隆了 BACE1-457，他们将其称为 BACE1C。在哺乳动物肾细胞中过度表达后，荧光标记的 BACE1-501，Ehehalt 等人（2002） 称为 BACE1A，主要在核周高尔基体后膜中表达，也在整个细胞质和细胞表面的囊泡结构中表达。BACE1-476 和 BACE1-457 仅限于内质网。

▼ 基因功能

瓦萨等人（1999） 发现 BACE 的瞬时过表达不会影响 APP 表达，但会减少表达野生型或瑞典突变体（104760.0008） APP 的细胞中的 α 分泌酶裂解并增加 β 分泌酶活性。BACE 过表达仅在已知的 β-分泌酶位置 asp1 和 glu11 处诱导裂解。瓦萨等人（1999） 得出的结论是，他们的数据提供了强有力的证据，证明 BACE 天冬氨酸蛋白酶是人们长期寻找的 APP β 分泌酶。

从药理学数据来看，Yan 等人（1999） 推断 ASP2 具有类似天冬氨酰蛋白酶的特征——酸性 pH 要求和大多数天冬氨酰酶中发现的特征序列（asp--ser/thr--gly）（De Strooper 和 Konig, 1999）。他们证明溶解的 ASP2 蛋白在 β 分泌酶位点裂解合成的 APP 肽底物。

辛哈等人（1999）描述了BACE的膜结合酶活性，其在β-分泌酶切割位点切割全长APP，并发现它是人脑中主要的β-切割活性。

侯赛因等人（1999） 表明 BACE 两个活性位点（asp--ser/thr--gly 序列）的点突变导致蛋白质无法再将 APP 加工成淀粉样蛋白 -β。

哈纽等人（2000） 使用免疫沉淀、SDS-PAGE 和质谱分析表明，BACE 是一种 70-kD 的整合膜蛋白，一旦在高尔基体中组成型糖基化，它就会保持稳定。序列和质谱分析表明BACE胞外域的asn153、asn172、asn223和asn354是N-糖基化位点。此外，胞外域包含 6 个 cys 残基，在位置 216 和 420、278 和 443、以及 330 和 380 之间形成二硫键（2000） 得出结论，跨膜结构域和不寻常的二硫键结构的存在使得 BACE（AD 治疗的主要靶点）成为非典型胃蛋白酶家族成员。

卡迈勒等人。Kamal 等（2000） 证明神经元中 APP 的轴突转移是通过 APP 与驱动蛋白 I 的驱动蛋白轻链（600025） 亚基的直接结合介导的（2001） 鉴定出含有 APP、β-分泌酶和早老素-1 的轴突膜区室。该区室的快速顺行轴突转移由 APP 和驱动蛋白 I 介导。APP 的蛋白水解加工可发生在轴突的体外和体内区室中。这种蛋白水解作用会产生 β 淀粉样蛋白和 APP 的羧基末端片段，并从膜上释放驱动蛋白 I。卡迈勒等人（2001） 得出结论，APP 作为驱动蛋白 I 膜受体发挥作用，介导 β-分泌酶和早老素-1 的轴突转运，并且分泌酶将 APP 加工成淀粉样蛋白-β 可以发生在由驱动蛋白 I 转运的轴突膜区室中。

BACE1 和 BACE2（605668） 两种 β 分泌酶均参与阿尔茨海默病 A-β 肽的生成。蔡等人（2001） 报道称，在 BACE1 缺陷的胚胎皮质神经元培养物中，A-β 肽的分泌被消除，而人类和鼠类 BACE1 都可以在 A- 的 +1 位点裂解人类或鼠类 β-淀粉样蛋白前体蛋白。 β，+11 位点的裂解具有物种特异性。他们确定 BACE1 是在 +1 和 +11 位点切割 APP 所需的主要神经元蛋白酶，从而生成 A-β 的 N 末端。

由于 BACE 基因编码的酶是依次裂解 β-淀粉样前体蛋白以生成 A-β 的两种酶之一，Nicolaou 等人（2001） 使用 3 种方法来检验 BACE 可能与 AD 存在遗传相关性的假设：56 个家系的连锁分析；对 20 名家族性 AD 受试者和 10 名散发性 AD 受试者的整个开放解读码组进行直接核苷酸测序；通过对 155 个 AD 病例和 173 个非痴呆对照进行等位基因关联分析。结果显示，没有证据表明 BACE 与 AD 之间存在遗传连锁或等位基因关联，并且在 BACE 基因的开放解读码组中未检测到编码序列突变。这些数据表明，虽然 BACE 蛋白在 AD 发病机制中发挥着重要作用，并且可能是一个强有力的治疗靶点，但它不太可能是 AD 的主要易感位点。

Tanahashi 和 Tabira（2001） 发现 BACE1-457 和 BACE1-476 亚型表现出比全长 BACE1-501 更弱的 β-分泌酶活性。埃赫哈特等人（2002） 表明 BACE-457 和 BACE-476 缺乏 β-分泌酶活性。

磷脂扰乱酶-1（PLSCR1; 604170） 在 Ca（2+） 结合后催化膜磷脂的重新分布。通过酵母 2-杂交分析，Kametaka 等人（2003） 发现 PLSCR1 的胞质结构域与 BACE1 相互作用。突变分析表明 BACE1 C 末端尾部的双亮氨酸基序是 BACE1-PLSCR1 相互作用所必需的。BACE1 和 PLSCR1 共定位于高尔基体区域和内体区室，细胞内膜转移的抑制表明这两种蛋白质具有共同的转移途径。免疫共沉淀分析在人神经母细胞瘤细胞系中鉴定出内源性 BACE1-PLSCR1 复合物，并且这 2 种蛋白质共定位于膜筏中。缺乏二亮氨酸基序的 BACE1 突变体也能与脂筏分离，但比野生型 BACE1 稳定性差得多。龟高等人（2003） 得出结论，PLSCR1 参与 BACE1 的细胞内分布和/或其募集到去污剂不溶性脂筏中。

他等人（2004） 发现 BACE1 与网状蛋白家族成员发生免疫共沉淀：RTN1（600865）、RTN2（603183）、RTN3（604249） 和 RTN4（604475）。BACE1 与 RTN3 共定位于人脑灰质神经元中，并与 RTN4 共定位于白质少突胶质细胞中。RTN3 体外过表达会抑制 BACE1 活性并减少 APP 加工。研究结果表明，网状蛋白是 BACE1 活性的负调节剂，而 RTN3 特异性阻断神经元内 BACE1 与 APP 的接触。

李等人（2005） 产生了过度表达人类 BACE1 的转基因小鼠。尽管适度的过度表达会增强淀粉样蛋白沉积，但高 BACE1 过度表达会抑制淀粉样蛋白的形成，尽管 App 的 β 裂解增加。BACE1 高表达将 App 裂解的亚细胞位置从轴突和轴突末端转移到神经元周核，并减少了 App 成熟磷酸化亚型的顺行轴突转移。李等人（2005） 得出结论，在神经元周核中近端生成的 β 淀粉样蛋白与在突触处或附近生成的 β 淀粉样蛋白具有不同的命运。

由于 BACE1 和 APP（104760） 彼此相互作用和转移，并且 APP 与低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1；107770） 相互作用和转移，von Arnim 等人（2005） 研究了 BACE1 和 LRP1 之间的相互作用。他们发现 BACE1 与细胞表面的 LRP1 相互作用，并与脂筏相关。BACE-LRP1 相互作用导致 LRP1 胞外结构域裂解增加，随后 LRP1 胞内结构域从膜上释放。冯·阿尼姆等人（2005） 得出结论，LRP1 是 BACE1 底物。

威廉等人（2006） 发现，当周围神经变成有髓鞘的时间点，BACE1 的表达水平非常高。BACE1 缺乏会导致未加工的神经调节蛋白-1（NRG1; 142445） 积累，神经调节蛋白-1 是神经胶质细胞发育和髓鞘形成所需的轴突表达因子。Bace1 缺失小鼠表现出周围神经髓鞘形成不足和小直径传入纤维轴突分离异常，与 III 型 NRG1 或雪旺细胞特异性 ErbB2（164870） 基因敲除突变的小鼠中观察到的情况非常相似。因此，威廉等人（2006） 得出结论，BACE1 是雪旺细胞髓鞘形成和轴突正确成束所必需的，可能是通过 III 型 NRG1 的加工。

孙等人（2006） 在 BACE1 基因的启动子中发现了一个缺氧反应元件（HRE），最有可能在核苷酸 -932 和 -896 之间。体外功能研究表明，HIF1 异二聚体（参见 603348）与 BACE1 启动子特异性结合，导致 BACE1 转录增加。缺氧增加了 BACE1 β 分泌酶活性，并导致野生型人类细胞和稳定过表达 AD 相关 APP 突变的人类细胞中 β 淀粉样蛋白的产生显着增加。对具有 APP 突变的转基因小鼠的研究表明，与未暴露于缺氧条件的转基因小鼠相比，缺氧上调了 Bace1 mRNA，并增加了脑内 β-A40 和 A42 的沉积。孙等人（2006） 提出缺氧可以促进 AD 发病机制，并提供了将血管因素与 AD 联系起来的分子机制。

特易购等人（2007） 将 GGA3（606006） 鉴定为 BACE 转移分子，并发现它在人神经胶质瘤细胞系和脑缺血大鼠模型的细胞凋亡过程中被 半胱天冬酶-3（CASP3; 600636） 裂解。由于 GGA3 通过 半胱天冬酶 裂解被去除，BACE 变得稳定，导致 APP 的 β-分泌酶裂解升高。RNA 干扰沉默 GGA3 导致 BACE 和 APP 裂解产物 C99 和 A-β 水平升高。在 AD 大脑中，GGA3 蛋白水平显着降低，并且与 BACE 水平呈负相关，但在非痴呆对照大脑中则不然。特易购等人（2007） 得出的结论是，GGA3 的消耗是导致缺血期间和 AD 大脑中 BACE 水平和 β-分泌酶活性增强的原因。

Kim 等人使用基于细胞的测定法（2007） 表明电压门控钠通道（Nav1） β-2 亚基（SCN2B; 601327） 依次被 BACE1 和 γ 分泌酶裂解，BACE1 释放 β-2 C 端片段，γ-分泌酶释放 β -2 细胞内结构域。分离的 β-2 胞内结构域的表达增加了人和啮齿动物神经母细胞瘤细胞中 Nav1.1 α 亚基（SCN1A；182389）的 mRNA 和蛋白质水平。BACE1 水平升高的 BACE1 转基因小鼠和阿尔茨海默病患者的大脑表现出 β-2 C 末端片段和 Nav1.1 蛋白水平升高。然而，在啮齿动物神经母细胞瘤细胞和来自 BACE1 转基因小鼠的成年海马神经元中，Nav1.1 在细胞内部而不是在细胞表面积累，并且 Nav1 介导的钠电流密度显着降低。金等人（2007） 得出结论，BACE1 通过 β-2 裂解调节细胞表面钠电流密度，并可能导致神经退行性变。

MicroRNA（miRNA） 是一种小型非编码 RNA，可通过与目标 mRNA 的 3 引物 UTR 结合来下调转录后基因表达，从而导致其翻译抑制或降解。赫伯特等人（2008） 发现，在大约 30% 的散发性 AD 患者中，BACE1 蛋白的表达增加，但 mRNA 的表达不增加，并且 miR29A（MIRN29A; 610782）/miR29B1（MIRN29B1; 610783） 簇的表达随着高浓度而显着降低。 BACE1 蛋白水平。在发育中和成年小鼠大脑以及原代神经元培养物中也检测到 Bace1 蛋白和 miR29a/miR29b1 水平之间类似的负相关。人胚胎肾细胞的功能获得和丧失实验表明，miR29A和miR29B1在短暂过表达时下调内源性BACE1，并且BACE1活性产生的APP片段水平在miR29A和miR29B1表达后降低。赫伯特等人（2008） 提出，特定 miRNA 的丢失可能导致散发性 AD 中 BACE1 和淀粉样蛋白-β 水平升高。

法吉希等人（2008） 鉴定了 BACE1AS（614263），这是从染色体 11q23.3 正链转录的 BACE1 保守非编码反义转录本。对具有小干扰 RNA 和短发夹 RNA 的人类细胞的体外研究表明，BACE1AS 以剂量依赖性方式一致调节 BACE1 mRNA 和蛋白质水平。包括 β-淀粉样蛋白 42 在内的各种细胞应激源导致 BACE1AS 水平升高、BACE1 mRNA 稳定性增加，并通过转录后前馈机制产生额外的 β-淀粉样蛋白。AD 患者死后脑组织中的 BACE1AS 转录物浓度升高了多达 6 倍，所有脑区域平均增加了约 2 倍。在转基因 AD 小鼠中也观察到了类似的变化。在具有 AD 诱导 APP 突变的人类细胞系中，敲除 BACE1AS 会导致 β-淀粉样蛋白-40 和 -42 的浓度降低。法吉希等人（2008） 表明神经元使用 BACE1AS 来维持 BACE1 表达的精确调节，并且这种调节的改变导致 BACE1 活性增加，可能通过 β-淀粉样蛋白加工的变化促进 AD 的发病机制。

Modarresi 等人使用 AD 的 APP 转基因小鼠模型（2011） 表明，通过将修饰的小干扰 RNA 输注到第三脑室来敲低 Bace1 或 Bace1as，导致 Bace1 和 Bace1as 一致下调。Bace1 下调后，不溶性 A-β 产生和 A-β 聚集减少，以及成体神经发生标记物正常化。莫达雷西等人（2011） 得出的结论是，与 A-β 产生相关的成人神经发生的扭曲是淀粉样蛋白发病机制的早期标志。

拉詹德兰等人（2008） 通过将β-分泌酶过渡态抑制剂与甾醇部分连接，合成了膜锚定形式的β-分泌酶过渡态抑制剂。因此，作者将抑制剂靶向内体中发现的活性β分泌酶，并降低了抑制剂的维数，增加了其局部膜浓度。在培养细胞和体内，该抑制剂比游离抑制剂更有效地降低酶活性。

赵等人（2012） 发现 CUTA（616953） 的全长亚型 1 主要在高尔基体/反高尔基体网络（TGN） 中与 BACE1 相互作用。免疫共沉淀和突变分析表明 CUTA 亚型 1 的 N 末端结构域与 BACE1 的跨膜结构域相互作用。CUTA 的胞质亚型不与 BACE1 相互作用。CUTA 同种型 1 的过度表达减少了高尔基体/TGN 中 BACE1 介导的 APP 加工，并减少了 A-β 分泌。CUTA 同工型 1 的敲除减少了细胞表面 BACE1，并增加了 APP 加工和 A-β 分泌。赵等人（2012） 得出结论，CUTA 同工型 1 是一种 BACE1 相互作用蛋白，可介导 BACE1 的细胞内转移并抑制 BACE1 依赖性 APP 加工成 A-β。

龙等人（2014） 在 BACE1 转录物的 3-prime 区域中确定了 microRNA MIR339-5p（615977） 的 2 个靶位点。转染、突变和位点保护实验表明，MIR339-5p 降低了 HeLa 细胞、原代胎儿人脑培养物和 U373 人胶质母细胞瘤细胞中的 BACE1 mRNA 和蛋白水平以及 BACE1 报告基因的表达。ELISA 显示，MIR339-5p 的转染显着减少了 U373 和人胎儿脑培养物中长形式和短形式 A-β 肽的分泌。对 20 个 AD 脑样本进行的蛋白质印迹和定性 PCR 分析显示，与对照组相比，BACE1 表达升高，MIR339-5p 水平降低。龙等人（2014） 得出结论，MIR339-5p 的失调会导致 AD 中 BACE1 的失调。

威廉等人（2015） 描述了一种生理 APP（104760） 处理途径，该途径产生能够抑制海马内神经元活动的蛋白水解片段。除了由 α 和 β 分泌酶 ADAM10（602192） 和分别是BACE1。CTF-eta 的生成部分由膜结合基质金属蛋白酶（例如 MT5-MMP（604871））介导，称为 eta 分泌酶活性。eta-分泌酶裂解主要发生在 APP（695） 的氨基酸 504-505 处，释放截短的胞外域。脱落该胞外域后，CTF-eta 由 ADAM10 和 BACE1 进一步加工，释放长和短的 A-eta 肽（称为 A-eta-α 和 A-eta-β）。在 AD 小鼠模型和人类 AD 大脑中，eta 分泌酶产生的 CTF 在营养不良的神经突中富集。BACE1 活性的遗传和药理学抑制导致 CTF-eta 和 A-eta-α 的大量积累。在用强效 BACE1 抑制剂治疗的小鼠中，海马长时程增强作用降低。值得注意的是，当将重组或合成的 A-eta-α 应用于离体海马切片时，长期增强作用降低。此外，体内单细胞 2 光子钙成像显示海马神经元活动被 A-eta-α 减弱。

杜等人（2018） 发现 PKC-δ（176977） 和 BACE1 的表达在阿尔茨海默病（AD; 104300） 中升高。人神经母细胞瘤细胞系和 PKC-δ 敲除小鼠细胞系中 PKC-δ 下调会减少 BACE1 表达、BACE1 介导的 APP 加工和 β-淀粉样蛋白产生。小鼠神经母细胞瘤细胞系中 PKC-δ 的过度表达上调了 BACE1 的表达和 β-淀粉样蛋白的产生。对人和小鼠细胞中 PKC-δ 表达水平的调节进一步表明，PKC-δ 的下调会降低 IKB-α（NFKBIA; 164008） 和 p65（RELA; 164014） 磷酸化，而过表达会增加磷酸化。IKB-α 和 p65 的 PKC-δ 依赖性磷酸化上调 BACE1 表达，从而增强 β-淀粉样蛋白的产生。用 PKC-δ 抑制剂 rottlerin 治疗双转基因 APP/PS1（104311） 小鼠（AD 模型），可显着改善空间学习和记忆，挽救认知缺陷，并减少大脑中 β-淀粉样蛋白的产生和沉积。此外，在细胞系和双转基因小鼠中，PKC-δ表达的减少通过介导IKB-α/p65磷酸化减少了BACE1的表达，从而减弱了BACE1介导的APP加工和β-淀粉样蛋白的产生。

▼ 生化特征

晶体结构

洪等人（2000） 以 1.9 埃的分辨率测定了与 8 残基抑制剂复合的人 memapsin-2（BACE） 的蛋白酶结构域的晶体结构。memapsin-2 的活性位点比其他人类天冬氨酸蛋白酶更开放且疏水性更小。

▼ 基因结构

Tanahashi 和 Tabira（2001） 确定 BACE1 基因包含 9 个外显子。

龙等人（2014） 指出 BACE1 基因跨度为 30.6 kb。他们指出，BACE1 启动子缺乏典型的 TATA 或 CAAT 框，并且 5 素 UTR 包含多个预测的上游 AUG 和 ORF，这是严格翻译控制的特征。

▼ 测绘

通过搜索 EST 数据库并识别与 BACE 匹配的映射序列，Saunders 等人（1999） 将 BACE 基因定位到 11q23.2-q23.3。范等人（1999） 使用辐射杂交分析将 BACE 基因定位到 11q23.3。

▼ 动物模型

罗等人（2001） 发现 Bace1 缺陷的小鼠是健康的、有生育能力的，并且在大体解剖学、组织组织学、血液学和临床化学方面表现正常。淀粉样蛋白前体蛋白转基因半合子的 Bace1 -/- 小鼠缺乏大脑 β-淀粉样蛋白和 β-分泌酶切割的 APP C 端片段。这些结果证实了 BACE1 作为体内主要 β 分泌酶，并表明通过治疗性抑制 BACE1 来治疗阿尔茨海默病可能不会产生基于机制的毒性。

罗伯兹等人（2001） 培育了 2 个 BACE 基因敲除小鼠品系，并对它们的病理学、β-分泌酶活性和淀粉样蛋白-β 产生进行了表征。这些小鼠似乎发育正常，与野生型同窝小鼠没有表现出一致的表型差异，包括总体正常的组织形态和脑组织化学、正常的血液和尿液化学成分、正常的血细胞组成，并且没有明显的行为和神经肌肉效应。BACE 敲除小鼠的大脑和原代皮质培养物未显示出可检测到的 β 分泌酶活性，并且 BACE 敲除小鼠的原代皮质培养物产生的 APP 淀粉样蛋白要少得多。作者提出BACE可能是治疗AD的特异性治疗靶点。

大野等人（2004） 生成了过度表达突变 APP 蛋白（Tg2576） 的双基因 BACE 敲除小鼠。与 Tg2576 小鼠相比，双基因 BACE -/-*Tg2576+ 小鼠在海马依赖性学习和识别方面表现明显更好，并恢复到野生型表现。与 Tg2576 小鼠相比，双基因小鼠的海马神经元胆碱能刺激增加。双基因小鼠中行为和电生理缺陷的挽救与大脑淀粉样蛋白-β-40和淀粉样蛋白-β-42水平的显着降低相关，并且发生在Tg2576小鼠中淀粉样蛋白沉积之前。大野等人（2004） 得出结论，较低的 β-淀粉样蛋白水平有利于 AD 相关的记忆障碍，并建议将 BACE 作为治疗目标。

与早期的发现相反，Dominguez 等人（2005） 发现 Bace1 缺失小鼠表现出复杂的表型，包括在出生后 3 至 6 天内失去约 19% 的缺失幼鼠。剩下的孩子中，24% 表现出生长迟缓，并在 3 至 4 周龄时死于消耗综合症。存活到成年的 Bace1 缺失小鼠具有生育能力，并且没有表现出组织学或解剖学异常。与对照同窝小鼠相比，Bace1 缺失小鼠表现出过度活跃，Bace1 缺陷神经元的电生理记录显示电压门控钠通道的稳态失活曲线向右移动。Bace1 缺陷导致神经元中 β 淀粉样蛋白的生成几乎完全受阻，但在神经胶质细胞中则不然，因为神经胶质细胞中的 β 分泌酶活性与 Bace2 相关。与 Bace1 缺失小鼠相比，Bace2 缺失小鼠表现正常。然而，Bace1 和 Bace2 的缺失增强了与 Bace1 缺失相关的产后致死表型。

马等人（2007） 表明，过度表达人类 APP 的 Tg5469 转基因小鼠品系并未出现 AD 病理或记忆缺陷，而是表现出增强的空间记忆。长时程增强研究表明，海马突触活动的增强是一个依赖于先前突触活动的动态过程，并且与 APP 细胞内片段（AICD） 水平的增加相关，但与其他 APP 裂解产物无关。Tg5469 小鼠中 Bace1 基因的 1 个或两个拷贝的消除会降低增强的空间记忆并导致 AICD 减少，但不会减少其他 APP 裂解产物。马等人（2007） 得出结论，生理性 BACE1 介导的 APP 裂解可能通过 AICD 促进学习、记忆和突触可塑性。

童等人（2010） 培育了过度表达人类 COL25A1（610004） 的转基因小鼠，并观察到大脑中 β-淀粉样蛋白的积累与 Bace1 水平增加和 Cdk5r1（603460） 水平增加相关，后者激活 Cdk5（123831）。这些变化与突触素（SYP; 313475） 的丧失、星形胶质细胞激活和行为异常有关。研究结果表明COL25A1可能在阿尔茨海默病的发病机制中发挥作用。