高胰岛素性低血糖，家族性，3; HHF3

有证据表明家族性高胰岛素性低血糖 3（HHF3） 是由染色体 7p13 上的葡萄糖激酶基因（GCK; 138079） 杂合突变引起的。

有关家族性高胰岛素性低血糖的表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 HHF1（256450）。

▼ 临床特征

桑顿等人（1998） 描述了 3 个婴儿期高胰岛素血症垂直遗传的家族，表明常染色体显性遗传。这种形式的疾病在表型和遗传上似乎都与婴儿期常染色体隐性遗传性持续高胰岛素性低血糖症不同。桑顿等人（1998） 将来自这 3 个明显常染色体显性遗传模式家族的 11 名患者的临床特征与同一家医院调查的 14 名常染色体隐性高胰岛素血症患者的临床特征进行了比较。中位发病年龄分别为 1 岁和 1 天；出生体重分别为3.3公斤和4.6公斤；在 10 例常染色体显性病例中观察到对饮食和二氮嗪的反应，而在常染色体隐性病例中没有观察到对饮食和二氮嗪的反应。在这些家族中没有发现先前在 SUR1 基因中发现的突变。

奎斯塔-穆尼奥斯等人（2004） 报道了一名芬兰妇女从出生起就出现低血糖癫痫发作和不适当的高胰岛素血症。尽管采用无亮氨酸饮食、高剂量葡萄糖输注、氢化可的松和胰高血糖素，低血糖仍然存在。她在 6 个月大时接受了胰腺次全切除术，但低血糖未得到缓解；持续22年的二氮嗪治疗也没有成功。她患有严重智力障碍，并患有癫痫症，直到 29 岁时去世。对 6 个月大的胰腺标本进行的组织学分析显示，胰岛比对照组大 2.5 倍，比对照组大 8 至 10 倍。分别为患有局灶性或弥漫性胰腺病变的高胰岛素血症患者。奎斯塔-穆尼奥斯等人（2004）指出，这种表型比以前报道的患者要严重得多。

▼ 分子遗传学

在 Thornton 等人研究的“家庭 3”中（1998），格拉泽等人（1998） 鉴定了葡萄糖激酶基因中的杂合激活突变（138079.0009）。作者指出，这个家庭的发病年龄和症状严重程度存在显着差异，受影响最大的家庭成员在以后的生活中患上了糖尿病。

Christesen 等人对一名有新生儿低血糖病史的 14 岁肥胖男孩进行了二氮嗪治疗，该男孩正在经历与癫痫发作和意识不清相关的低血糖发作（2002） 鉴定了 GCK 基因激活突变的杂合性（138079.0012）。男孩的母亲体重正常，患有无症状空腹低血糖，也携带相同的突变。克里斯特森等人（2002） 注意到具有相同突变的母亲和儿子在临床表现上的鲜明对比，并回顾了 Glaser 等人报道的家庭中的类似情况（1998），其中先证者肥胖且严重高胰岛素血症，而他携带相同突变的妹妹体重正常，胰岛素水平相对较低，临床症状较轻。

Cuesta-Munoz 等人对一名从出生起就患有严重高胰岛素性低血糖的芬兰妇女进行了研究（2004） 鉴定了 GCK 基因（138079.0013） 中从头激活突变的杂合性。尽管亲子关系得到确认，但在她的父母或她的两个健康的姐妹中并未发现突变。

▼ 基因型/表型相关性

卡西姆等人（2010） 研究了一名由于 GCK 基因（V91L; 138079.0015） 错义突变而患有严重新生儿低血糖的年轻女孩。她父亲有类似的临床病程，但他的 DNA 和胰腺组织均无法用于研究。二氮嗪和奥曲肽治疗未能控制患者的低血糖，并在 3 岁时进行了胰腺次全切除术。定量组织学检查显示异常大的胰岛，其中一些β细胞含有大细胞核。胰腺头部和尾部的平均胰岛细胞面积显着大于 5 名年龄匹配的对照者和 2 名因 ABCC8（600509） 突变而出现弥漫性低血糖的年龄匹配患者（参见 HHF1, 256450）患者胰腺头部的相对 β 细胞面积为 2.9%，尾部为 6.7%，而对照组为 1.8%，ABCC8 相关低血糖患者为 1.1%。Kassem 等人注意到先前报道的一个案例，其中定量组织学分析显示平均胰岛轮廓有类似的增加（Cuesta-Munoz 等人，2004）（2010） 表明，高胰岛素性低血糖婴儿的组织学结果可能根据该病的遗传原因而有所不同。