耳聋，常染色体显性遗传 51； DFNA51

染色体 9q21.11 重复综合征

细胞遗传学位置：9q21.11 基因组坐标（GRCh38）：9:65,000,001-69,300,000

常染色体显性耳聋 51（DFNA51） 是由涉及 TJP2（607709） 和 FAM189A2（607710） 基因的染色体 9q21.11 的 269 kb 重复引起的。

▼ 临床特征

沃尔什等人（2010） 报道了一个突尼斯血统的第四代犹太大家庭患有与年龄相关的进行性感音神经性听力损失。纯音听力测试显示，听力损失始于四十，首先影响高频，然后在所有频率上变得严重至极深。没有证据表明眩晕、头晕、不平衡或不平衡。

▼ 遗传

Walsh 等人报道的 DFNA51 家族（2010），遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Walsh 等人通过对一个患有与年龄相关的听力损失的犹太大家庭进行全基因组连锁分析（2010） 在染色体 9p13.3-q21.13 上鉴定了一个基因座，并将其命名为 DFNA51（D9S175 处的最大 Z 得分为 6.56）。

▼ 分子遗传学

Walsh 等人在患有 DFNA51 的犹太大家庭的受影响成员中（2010） 鉴定了 9 号染色体着丝粒周围区域的串联反向重复，跨越位置 71,705,804 至 71,974,823，大小约为 269 kb。重复包括 TJP2 基因的整个基因座，跨越位置 71,788,971 到 71,870,124。远端断点发生在FAM189A2基因的内含子2处；然而，没有证据表明存在突变的 FAM189A2 转录本，并且基因型与家族中全长 FAM189A2 的表达没有相关性，导致作者将研究重点放在 TJP2 的重复上。未发现TJP2基因突变；受影响个体的基因序列是野生型的。对小鼠组织的研究表明，Tjp2 在内耳中受到发育调节。对 DFNA51 患者淋巴母细胞的研究表明，TJP2 的内源水平增加了约 2 倍，这与反向重复导致的基因过度表达一致。这种过度表达与磷酸化 GSK3B（605004） 量的减少有关，表明 GSK3B 活性增加，从而使细胞更容易发生凋亡。对患者淋巴母细胞中凋亡相关基因的具体分析显示，BCL2（151430） 家族基因（例如 BID（601997）、BCL2L1（600039） 和 TSPO（109610））的表达发生变化，这有利于细胞凋亡。沃尔什等人（2010） 假设 TJP2 过度表达会增加内耳细胞凋亡的易感性，导致进行性听力损失。