库福尔-拉克布综合征; KRS
帕金森病 9，常染色体隐性遗传，青少年发病；PARK9
苍白锥体变性伴核上凝视麻痹和痴呆；KRPPD
有证据表明 Kufor-Rakeb 综合征（KRS），也称为帕金森病 9（PARK9），是由 ATP13A2 基因（610513） 中的纯合或复合杂合突变引起的，它编码位于染色体 1p36 上的溶酶体 5 型 ATP 酶。
▼ 说明
Kufor-Rakeb 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传形式，是青少年发病的非典型帕金森病（PARK9），与核上性凝视麻痹、痉挛和痴呆相关。一些患者有基底神经节铁沉积的神经放射学证据，表明 PARK9 的发病机制可以被认为是伴有脑铁积累的神经退行性疾病综合征（NBIA；参见 234200）（Bruggemann 等人总结，2010）。
有关帕金森病（PD） 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 168600。
ATP13A2 基因的双等位基因突变还会导致常染色体隐性痉挛性截瘫 78（SPG78；617225），这是一种具有重叠特征的成人发病的神经退行性疾病。SPG78患者发病较晚，痉挛明显，但很少有帕金森病。ATP13A2 功能丧失会导致多维神经系统特征谱，反映大脑和神经系统的各个区域，包括皮质、锥体、锥体外系、脑干、小脑和外周（Estrada-Cuzcano 等人的总结，2017）。
▼ 临床特征
纳吉姆·阿尔丁等人（1994） 报道了一对约旦近亲夫妇的 5 个后代，其临床特征类似于特发性帕金森病和苍白锥体综合征（PARK15; 260300）。该家族起源于约旦的库福尔-拉克布地区。这些症状包括面具般的脸、僵硬和运动迟缓。症状快速进展发生在 12 至 16 岁之间。未见意向震颤；痉挛、核上性向上凝视麻痹和痴呆是这些个体中观察到的其他特征，但在帕金森病中未观察到。左旋多巴治疗导致症状改善。大脑核磁共振扫描显示苍白球萎缩，随后出现全身性脑萎缩。纳吉姆·阿尔丁等人（1994） 以受影响个体的起源社区命名这种 Kufor-Rakeb 综合征。
威廉姆斯等人（2005）进一步描述了原始约旦家族的临床表现，并确定了几个新特征，包括面部-面部-手指迷你肌阵挛、幻视和眼肌张力障碍痉挛。作者指出，神经系统特征具有亚急性发病，在发病一年内导致严重的运动障碍，并累及基底神经节、皮质脊髓和垂直凝视通路以及大脑皮层。
迪丰佐等人（2007） 报道了一名巴西男子在 12 岁时被诊断出患有左旋多巴反应性帕金森病。18 岁时检查，他患有严重的运动不能-强直性帕金森症，伴有阵发性左旋多巴诱发的舞蹈运动障碍、幻视和攻击性行为。然而，他的精神状态仍然良好，并且在发作期间他的认知能力完好无损。其他特征包括核上垂直凝视麻痹、弥漫性脑萎缩和嘴唇/下巴震颤。他没有出现肌阵挛或四肢震颤。
克罗西尔斯等人（2011）报道了一个由阿富汗近亲父母所生的男孩，通过基因分析证实了 KRS（610513.0006）。患者在 10 岁时出现手部精细震颤和颈部张力障碍姿势之前，患有轻度智力低下。他还患有缓慢的垂直扫视、低嗅觉、面部肌阵挛和肌张力障碍。认知功能迅速恶化，11 岁时他患上了痴呆症。左旋多巴治疗对运动迟缓和强直有部分反应，但他出现了运动障碍。患者还出现幻视和精神病，核成像显示右侧尾状核和双侧壳核中的多巴胺转运蛋白结合减少。在每位未受影响的父母以及患有轻度智力障碍、震颤和壳核中多巴胺转运蛋白结合减少的兄弟中也发现了杂合性缺失。克罗西尔斯等人（2011）推测突变的杂合性可能导致了兄弟的表型。
桑托罗等人（2011） 报道了 2 名患有 Kufor-Rakeb 综合征的意大利兄弟，他们表现出明显的表型变异。受影响较严重的兄弟有围产期窒息史，10岁时出现缓慢进行性帕金森病，随后出现锥体征、锥体外系征和认知障碍。41 岁时，他出现吞咽困难、构音障碍、眼球运动异常、嗅觉减退、面部肌肉轻微肌阵挛、肌张力障碍和痉挛。这位 31 岁的兄弟在学校有困难，有轻度凝视麻痹、反射亢进、轴张力轻度增加和轻度强直，但其他方面无症状。两名患者的经颅磁刺激显示中枢运动传导时间延长，脑成像显示纹状体中多巴胺转运蛋白密度降低。还有大脑和小脑皮质萎缩。没有证据表明基底神经节有铁积累。桑托罗等人（2011）得出的结论是，未知的修饰因素导致了观察到的家族内表型变异。
神经放射学特征
布鲁格曼等人（2010）用 Ramirez 等人报道的 KRS 重新检查了智利家庭的成员（2006）。一名 45 岁患者患有 ATP13A2 基因（610513.0001 和 610513.0002）完全紊乱和复合杂合突变，患有帕金森病并伴有痴呆。这位 79 岁的母亲患有帕金森症和嗅觉丧失症，其中一种突变为杂合子。先证者的四名杂合子同胞年龄从 48 岁到 62 岁不等，表现出微妙的锥体外系体征，包括手臂摆动减少和震颤。神经影像显示，母亲和完全受影响的个体的多巴胺转运蛋白（126455） 活性显着降低，但其中 1 名杂合子同胞仅单侧轻度降低。对完全受影响个体的神经影像显示，多个大脑区域的灰质体积损失减少，包括运动皮层、尾状核、丘脑、前额叶皮层和小脑，以及基底神经节铁积累的证据。布鲁格曼等人（2010） 表明杂合 ATP13A2 突变可能导致年龄依赖性黑质纹状体功能损伤。
施耐德等人（2010） 报道了一名 40 岁男子，其父母是巴基斯坦近亲所生，患有 KRS。他在童年时有轻微的学习困难，但主要症状出现在 16 岁时，当时他出现行为异常和锥体外系症状。这种疾病是进行性的，他出现了严重的帕金森病、锥体征、肌张力障碍、眼球运动受限和嗅觉减退。脑部 MRI 显示弥漫性脑萎缩、尾状核变平以及基底神经节铁沉积。认知保持相对完整。
临床变异性
Carlier 和 Dubru（1979） 报道了 4 名比利时同胞患有家族性青少年帕金森病，发病年龄约为 14 岁。临床特征包括四肢进行性僵硬、步态异常、运动不能、齿轮僵硬、面部表情不佳和严重构音障碍。最大的兄弟姐妹出现了震颤。左旋多巴治疗导致临床改善。在 Carlier 和 Dubru（1979） 报道的该家庭的后续行动中，Tome 等人（1985） 指出，受影响的同胞的最初症状开始于 8 岁左右，包括需要特殊教育的学习困难。几年后出现运动困难。除帕金森病外，患者还存在上运动神经元体征，包括痉挛、假性延髓综合征、锥体外系症状、舞蹈症、眼外眼球运动缓慢和认知能力下降。脑部影像学显示 3 名患者出现皮质下和皮质萎缩。所有患者还出现了周围神经病变，主要表现为下肢远端感觉丧失。2 名患者的腓肠神经和肌肉活检显示同心层状嗜锇包涵体，提示存在储存沉积病，作者得出结论，这与神经元蜡样脂褐质沉积症中所见的情况不同（参见例如 CLN1, 256730）。
德沃尔德等人（1990） 的结论是，Carlier 和 Dubru（1979） 报道的比利时同胞患有一种神经元蜡样脂褐质沉着症，在所有患者中都观察到了空泡淋巴细胞。对最年长同胞的神经和肌肉活检显示自发荧光脂色素和指纹样轮廓。该患者受影响最严重，还出现癫痫、肌阵挛性抽搐、尿失禁和严重智力障碍。对所有 4 名同胞的 PET 扫描显示，所有灰色结构的葡萄糖利用率均下降，但在丘脑和后联合皮层水平更为明显。代谢异常的严重程度与临床损伤程度和疾病持续时间相关。
布拉斯等人（2012）指出，比利时家庭的患者在左旋多巴治疗后出现运动障碍。年龄最大的患者在 25 岁时坐轮椅，并在 36 岁时死于肺栓塞。尸检显示，皮层、基底核和小脑存在大量神经元和神经胶质脂褐质沉着，电镜下有典型的 CLN 旋涡层状包涵体。尽管她没有明显的视网膜受累，但在视网膜中证实有脂褐素沉积。Bras 等人提到了该家族中的实体（2012） 为神经元蜡质脂褐质沉着症（CLN12）。
▼ 遗传
纳吉姆·阿尔丁等人（1994） 得出结论，Kufor-Rakeb 的常染色体隐性遗传很可能是因为他们报告的家庭中未受影响的父母是近亲结婚，他们的 9 个后代中有 5 个受影响，其中 1 个是女性。
▼ 临床管理
纳吉姆·阿尔丁等人（1994） 描述了所有患者在接受左旋多巴治疗后 48 小时内出现了变化但显着的改善，仅限于锥体外系表现。然而，只有病程最短的患者锥体外系表现几乎正常。威廉姆斯等人（2005） 注意到左旋多巴出现了显着且持续但逐渐减弱的反应，描述了随着峰值剂量运动障碍、痉挛增加和认知能力下降的出现，治疗窗口缩小。
▼ 测绘
通过 Najim Al-Din 等人研究的亲属中使用自合性作图（1994），汉普郡等人（2001） 鉴定了染色体 1p36 上标记 D1S436 和 D1S2843 之间的 9 cM 区域，可能包含与该表型相关的基因。对于包含标记 D1S1592、D1S2826、D1S2644 和 D1S199 的区域，获得的最大多点 lod 得分为 3.6。
▼ 分子遗传学
Ramirez 等人通过突变筛选或连锁分析（2006）排除了已知的常染色体隐性帕金森病基因和位点参与一个非近亲智利大家族的表型。他们发现 PARK7（606324） 和 PARK6（605909） 位点之间与 D1S2736 和 D1S2644 接壤的 23 cM 区域存在连锁。Ramirez 等人使用序列分析（2006） 发现主要神经元 P 型 ATP 酶基因 ATP13A2（610513） 中的功能丧失突变是 Kufor-Rakeb 综合征的原因。智利家族的受影响成员是缺失和剪接位点突变的复合杂合子（参见 610513.0001），原始约旦家族的受影响成员是外显子 16 中 22 bp 重复的纯合子（610513.0003）。
Di Fonzo 等人发现一名患有 KRS 的巴西男子（2007） 鉴定了 ATP13A2 基因中的纯合突变（G504R; 610513.0004）。两名无关的意大利早发性帕金森病患者分别在 30 岁和 40 岁时携带杂合性 ATP13A2 突变，表明杂合性突变可能会增加该疾病发生的风险。
一名40岁男子，父母为巴基斯坦近亲所生，患有KRS、Schneider等人（2010） 鉴定了 ATP13A2 基因（610513.0005） 中的纯合 2-bp 插入。
Santoro 等人在 2 名患有 Kufor-Rakeb 综合征的意大利兄弟中（2011） 鉴定了 ATP13A2 基因中的纯合错义突变（G877R; 610513.0008）。每个兄弟和未受影响的母亲的 FBXO7 基因也都携带杂合 R481C 突变（605648）；FBXO7 基因的双等位基因突变会导致早发性 PARK15（260300）。FBXO7突变发生在高度保守的残基处，在318条对照染色体中未发现，但这一发现的意义尚不清楚。
在 3 名患有 KRS 的比利时同胞中，最初由 Carlier 和 Dubru（1979）、Bras 等人报道（2012） 鉴定了 ATP13A2 基因中的纯合错义突变（M810R; 610513.0007）。该突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 135）或 1000 基因组计划数据库中。未进行功能研究。由于一些患者的神经病理学结果与神经元蜡样脂褐质沉积症一致，Bras 等人（2012） 将这种疾病指定为 CLN12。
▼ 动物模型
法里亚斯等人（2011） 确定 Atp13a2 基因外显子 16 中的纯合截短突变（1623delC） 是导致西藏梗常染色体隐性遗传、成年发病的神经元蜡质脂褐质沉积症（NCL） 的原因（Riis 等，1992）。这些狗的行为变化在 4 至 9 岁时首次被发现，脑组织显示出自发荧光膜结合细胞质内含物，神经元超微结构变化，与 NCL 的诊断一致。尽管人类 ATP13A2 的纯合截短突变会导致另一种神经退行性疾病 Kufor-Rakeb 综合征（KRS），但梗犬和人类之间的表型有所不同。患有 NCL 的西藏梗会出现 KRS 患者中未报告的小脑共济失调，并且 KRS 患者表现出帕金森病和锥体功能障碍，而在受影响的西藏梗中未观察到。然而，两者都表现出普遍的脑萎缩、行为改变和认知能力下降。研究结果表明，KRS 可能是成人发病的 NCL 的一种；然而，对 28 名成人发病的 NCL（库夫斯病；CLN4A，204300）患者的 ATP13A2 基因进行测序，未能揭示任何可能致病的变异。有必要对 KRS 患者的脑组织进行分析，以证实 KRS 是神经元蜡质脂褐质沉着症的假设。
