糖原磷酸化酶，肝脏； PYGL

LGP

HGNC 批准的基因符号：PYGL

细胞遗传学位置：14q22.1 基因组坐标（GRCh38）：14:50,905,217-50,944,483（来自 NCBI）

▼ 说明

磷酸化酶（EC 2.4.1.1），例如 PYGL，通过磷酸解从糖原的末端分支去除糖基单位，形成葡萄糖 1-磷酸。在压力、运动、缺氧和低血糖期间，磷酸化酶活性主要通过活性磷酸化形式和非活性非磷酸化形式的相互转化来调节（Ercan-Fang 等人总结，2002）。

▼ 克隆与表达

纽加德等人（1986）报道了编码人肝糖原磷酸化酶的cDNA序列。推导的蛋白质含有845个氨基酸。

伯温克尔等人（1998）报道了先前报道的 PYGL 编码序列的修正以及该序列的多态性。

▼ 基因结构

伯温克尔等人（1998）报道了部分 PYGL 基因结构，显示内含子位置与 PYGM（608455）相同，PYGM（608455）编码磷酸化酶的肌肉亚型。

▼ 测绘

Newgard 等人通过染色体分选和斑点印迹的方法（1987）将肝磷酸化酶的结构基因分配到 14 号染色体。小鼠中的该基因对应到 12 号染色体（Glaser 等人，1989）。

Gross（2011）根据 PYGL 序列（GenBank AF046785）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 PYGL 基因对应到染色体 14q22.1。

▼ 基因功能

Ercan-Fang 等人使用昆虫细胞中表达的重组蛋白（2002）测量了小分子量分子对大鼠和人类 LGP 活性形式（LGPa）磷酸化酶活性的影响。当以估计的生理浓度单独添加时，AMP 会刺激这两种酶，而 ADP、ATP 和葡萄糖会抑制这两种酶。然而，人类酶的葡萄糖抑制作用大约是人类酶的两倍。UDP-葡萄糖、葡萄糖6-磷酸和果糖1-磷酸只是这两种酶的次要抑制剂。当所有效应物以估计的细胞内浓度组合存在时，净效应降低了人类 Lgpa 活性，但对大鼠 Lgpa 活性几乎没有影响。这种对人类 LGPa 的抑制是葡萄糖依赖性的。埃肯方等人（2002）得出结论，葡萄糖可能是人类 LGPa 活性的主要调节剂，因为葡萄糖浓度随着进食和禁食而变化很大。

▼ 分子遗传学

Burwinkel 等人在 3 名患有糖原累积病 VI（GSD6；232700）（也称为 Hers 病）的患者中（1998）鉴定了纯合或复合杂合状态下 PYGL 基因的突变（613741.0001-613741.0004）。

Chang 等人通过对门诺家族的基因组 DNA 进行测序，孤立出了糖原贮积病 VI（1998）鉴定了内含子 13 剪接供体的纯合异常（613741.0005）。据估计，这种突变存在于 3% 的门诺派染色体上。

罗舍尔等人（2014）报告了 PYGL 基因中的 4 个新突变，导致了 GSD VI。

▼ 进化

纽加德等人（1986）将人肝脏磷酸化酶 cDNA 序列与先前确定的兔肌肉磷酸化酶序列进行了比较。尽管氨基酸同一性为 80%，但这 2 个 cDNA 在 G+C 含量方面表现出显着差异。在肌肉磷酸化酶的序列中，第三个密码子位置上 86% 的核苷酸是脱氧鸟苷或脱氧胞苷残基，而在肝脏同源物中，这一指趾仅为 60%。肝脏磷酸化酶 cDNA 似乎代表了进化嵌合体；编码N端80个氨基酸的片段在第三个密码子位置含有超过90%的G+C。纽加德等人（1986）提出肝脏信息N末端区域的高G+C含量表明该片段是在肝脏和肌肉组织分化很久之后从肌肉基因剪接到肝脏基因上的。这似乎是 Gilbert（1978）提出的外显子改组的证据。纽加德等人。然而，（1986）认为有趣的是，诸如嗜热细菌和原生动物莱什曼原虫之类的生物体，分别暴露于高温和低 pH 环境胁迫下，其编码序列中具有高 G+C 含量，可能是因为GC 碱基对的最大稳定性有助于基因复制、转录以及较小程度的翻译过程。骨骼肌可能在运动过程中经历 pH 值下降和温度升高，代表了类似的压力环境，选择性地维持表达基因中的高 G+C 含量。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 糖原贮积症 VI
PYGL、IVS14DS、GA、+1

一名 4.5 岁男孩患有糖原累积病 VI（GSD6；232700），他的父母是以色列阿拉伯贝都因人的表弟，Burwinkel 等人（1998）描述了剪接位点突变。该患者在 2 岁时出现肝肿大和生长迟缓，但没有空腹低血糖的临床病史。他被发现是纯合子，在密码子 R589 中插入了 119 个核苷酸，导致移码并在 5 个错义密码子后引入终止密码子。测序显示插入片段是一个内含子，可能是内含子 14，但在 5-prime 剪接位点的 GT 共有二核苷酸中进行了 G 到 A 的替换。因此，该剪接位点突变导致内含子 14 和 2 个异常剪接产物的保留，分别使用外显子 14 和内含子 14 中的相邻 GT 二核苷酸，作为非法的 5-prime 剪接位点。父母双方都是突变杂合子。

.0002 糖原贮积病 VI
PYGL、IVS4AS、GC、-1

Burwinkel 等人发现，一名患有糖原贮积病 VI（GSD6; 232700）的男孩是苏里南印度斯坦背景的无亲缘关系且健康的父母的儿子（1998）鉴定出 PYGL 基因中的剪接位点突变。患者 2 岁时出现肝肿大和严重生长迟缓。转氨酶间歇性升高。证实了肝细胞中显着的糖原储存。没有已知的父母血缘关系。发现该孩子在 PYGL 基因内含子 4 的 3-prime 剪接位点的 AG 共有区中具有 G 到 C 取代的杂合子。在另一个等位基因上发现了两个错义突变，val221 突变为 ile（V221I），asn338 突变为 ser（N338S）。伯温克尔等人（1998）认为N338S突变可能是第二种疾病突变，因为密码子N338在糖原磷酸化酶的所有3种亚型中绝对保守，并且在植物、酵母和细菌磷酸化酶中也保守；V221 则不然。

.0003 糖原贮积症 VI
PYGL，ASN338SER

参见 613741.0002 和 Burwinkel 等人（1998）。

.0004 糖原贮积症 VI
PYGL，ASN376LYS

Burwinkel 等人的土耳其近亲父母的女儿患有糖原累积病 VI（GSD6；232700）（1998）发现 PYGL 基因中 asn376 到 lys 错义（N376K）突变的纯合性。患者1岁时出现肝肿大。体长位于第五十个百分位，但体重位于第十个百分位。转氨酶、甘油三酯和胆固醇升高。肝脏中糖原大量积累。

.0005 糖原贮积症 VI
PYGL、IVS13DS、GA、+1

在患有常染色体隐性糖原贮积病（GSD6；232700）的门诺派亲属中，Chang 等人（1998）发现PYGL基因中内含子13剪接供体位点处的共有GT被转化为AT。该突变预测 PYGL 蛋白会缺失 3 个或 34 个氨基酸。