丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏； PDHXD

由于丙酮酸脱氢酶复合物的含硫辛基成分 X 缺陷而导致的乳酸血症

丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷是由染色体 11p13 上的 PDHX 基因（608769）纯合或复合杂合突变引起的。

有关丙酮酸脱氢酶缺乏症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 312170。

▼ 临床特征

罗宾逊等人（1990）描述了 2 名患者的丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物活性降低，但酶 E1（300502/179060）、E2（608770）或 E3（238331）活性没有明显降低。蛋白质印迹分析显示，1 名患者似乎缺少 X 蛋白成分，而另一名患者则有 2 条不同的条带。第一位患者是一名男性，由表兄弟姐妹所生，并且有一个可能患有相同症状的哥哥。临床特征包括肌张力低下和严重的精神运动迟缓。血氨、丙氨酸和丙酮酸轻微升高，血乳酸在 5.9 至 9.1 mM 之间变化。第二名患者是非近亲日本父母所生。临床损伤相对较小；步态不稳和跑步困难是在 3 岁时首次出现，精细运动和粗大运动协调性较差是在 5 岁时。血乳酸和丙酮酸多次升高。5.5 岁时的计算机断层扫描显示双侧基底神经节透明，壳核区域有对称的凹陷。由于父母有血缘关系，作者建议常染色体隐性遗传。

马尔萨克等人（1993）描述了两个受影响的兄弟，他们是葡萄牙血统的表亲父母的后代。两人一开始都很好，但随后出现了进行性神经系统症状。哥哥的神经系统恶化与 Leigh 综合征（256000）一致；5岁时，他的肌张力非常低，双侧视神经萎缩，6岁时因呼吸功能不全而死亡。弟弟受到的影响较轻。3岁至6岁时，他因发育迟缓而住院。他8岁时就能行走，11岁时出现痉挛性瘫痪伴共济失调，16岁时因感染严重乳酸酸中毒和昏迷而突然死于心肺骤停。在培养的皮肤成纤维细胞和骨骼肌中，PDH 复合物的活性均降低至正常值的 10% 至 20%。皮肤成纤维细胞线粒体提取物的免疫印迹显示 PDH 复合物的蛋白 X 成分存在特定缺陷，但 E1、E2 和 E3 成分正常。

杰弗里等人（1996）报道了一名因 PDH 复合物 X 成分原发性缺陷而患有乳酸血症的新生女婴的临床表现、酶分析和蛋白质免疫印迹分析。

德梅尔莱尔等人（1998）报道了第四个家族，其中发现了异常蛋白X。先证者有严重的乳酸性酸中毒和发育迟缓。使用针对 PDH 复合物的抗体进行的免疫化学分析表明不存在 X 蛋白成分。出生时，婴儿被发现患有三角头畸形、额叶异位脊和鼻上脂肪瘤等畸形。他患有眼距过远、上唇薄、双侧内眦赘皮、眼睛向上倾斜、高腭和漏斗胸。他从出生起就发育迟缓，变得严重四肢瘫痪和小头畸形。大脑 CT 扫描显示部分额叶胼胝体发育不全，侧脑室扩张。

布朗等人（2002）报告了 2 名不相关的 X 成分缺乏症患者。第一次情况一直很好，直到第 15 天，他出现喷射性呕吐，并被发现患有代谢性酸中毒和溶血性贫血。乳酸酸中毒持续存在，发育迟缓。患者23岁时仍健在，患有轻度发育迟缓和肌张力障碍。第二名患者一直健康到 10 周大，当时她开始出现强直阵挛性癫痫发作，并持续整个第一年。发育受到损害，在 6 岁时进行评估时，她患有整体发育迟缓，协调性特别差。7.5岁时，没有任何退化的迹象。布朗等人（2002）指出临床特征与更常见的丙酮酸脱氢酶 E1-α 亚基缺陷（312170）中发现的临床特征相似；然而，两名患者在培养的成纤维细胞中均具有显着的残留 E1 酶活性，并且生存期延长。

戴伊等人（2003）报道了一名受影响的婴儿，其父母有亲属关系。孩子患有严重肌张力低下、呼吸困难和眼球运动异常。脑部 MRI 显示巨大的室管膜下囊肿和薄的胼胝体。丙酮酸脱氢酶复合物的活性降低至对照的23%。她在 35 天时去世。

斋月等人（2004）报道了来自叙利亚血统家庭的 2 名姐妹和来自科威特家庭的一对兄弟姐妹，经基因分析证实患有 E3 结合蛋白缺陷。在叙利亚家庭中，有 1 名儿童在新生儿期出现持续呕吐且发育迟缓。7个月大时，她被发现发育迟缓和乳酸性酸中毒。4岁时，她出现步态宽泛、全身肌张力亢进、智力发育迟缓，脑部核磁共振显示胼胝体变薄。她的妹妹在 15 天时被发现血清乳酸升高，随后出现发育迟缓。14 个月大时，她可以靠搀扶站立，并且无法说话。两人都没有畸形特征。在科威特家庭中，两个孩子在婴儿期均出现发育迟缓，并被发现患有乳酸性酸中毒。脑MRI显示胼胝体变薄，脑萎缩；1例基底神经节有坏死性改变。两人均患有全身肌张力减退。其中一名5岁时卧床不起，无法说话；另一个在 3 岁 7 个月大时就能理解简单的命令。每个家系的指标患者培养的成纤维细胞中PDC活性降低，并且未检测到免疫反应性E3蛋白。

我的等人（2007）报道了一名 25 岁男性，经基因分析证实患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白（E3BP）缺陷。临床上，患者在 3 岁时表现出与痉挛性截瘫和构音障碍相关的精神运动迟缓。7岁时，他反复出现急性肌张力障碍的姿势，但通过生酮饮食消失了。血清乳酸正常，但脑脊液乳酸和丙酮酸升高。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3BP。

伊万诺夫等人（2014）描述了 20 名保加利亚罗姆人患者的临床表现，这些患者的 PDHX 基因 R446X 突变纯合（608769.0011）。20 人中有 15 人在出生后几天或几个月内出现乳酸性酸中毒危象，而 5 人则在婴儿期出现精神运动发育迟缓和/或癫痫发作。19 名可获得数据的患者中有 8 名患有胼胝体发育不全或发育不全，19 名患者中有 5 名患有脑室周围囊肿。四个出现心室扩张。患者出现严重的生长受限并伴有小头畸形。绝大多数人的智商都低于30。大多数患者有痉挛性截瘫和四肢瘫痪，1 例患者表现为轴性肌张力低下。大多数人在新生儿期或婴儿期后期出现癫痫发作。

▼ 诊断

产前诊断

鲁亚克等人（1999）描述了基于PDX1基因的第一次产前诊断的结果。Geoffroy 等人报道了一名受影响儿童的杂合子母亲（1996） Aral 等人发现 PDX1 基因中存在大的纯合缺失（78del85; 608769.0001）（1997），要求在随后的怀孕期间进行产前诊断。胎儿被发现是杂合的缺失，并且继承了母亲的正常等位基因。

▼ 分子遗传学

Aral 等人在 4 名患有新生儿乳酸血症和 X 成分缺乏症的患者中（1997）鉴定了 PDHX 基因中的 2 个不同的纯合突变（608769.0001 和 608769.0002）。另一名患者没有 PDHX mRNA 表达。

Brown 等人在 2 名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症的无关患者中进行了研究（2002）鉴定了 PDHX 基因的突变（608769.0004 和 608769.0005）。

Mine 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷的 25 岁男性中（2007）鉴定了 PDHX 基因中 2 个突变的复合杂合性（608769.0007 和 608769.0008）。其中一个突变是全长 LINE-1 元件逆转录转座插入导致的大缺失，这是一种导致人类遗传疾病的新机制。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在父母为堂兄弟姐妹的8500234家庭中，他们发现所有3个患有智力障碍、小头畸形和共济失调的孩子都存在PDHX基因纯合突变（608769.0010）。父母有 1 名未受影响的孩子。