冠状动脉疾病，常染色体显性 2； ADCAD2

有证据表明，一种伴有心肌梗塞和代谢危险因素的常染色体显性冠状动脉疾病是由 LRP6 基因（603507） 突变引起的。

有关常染色体显性冠状动脉疾病的一般背景信息，请参见条目 608320。

▼ 临床特征

Mani 等人通过对患有冠状动脉疾病（CAD） 的患者和家庭进行筛查，得出结论：（2007） 发现了一个极端异常的家族，其早期 CAD 的患病率非常高。该亲属为伊朗血统，由 48 岁时出现心肌梗塞（MI） 的先证者确定。他的 CAD 危险因素包括高血压、高脂血症和糖尿病。他从不吸烟，体重指数（BMI） 为 24。他的 3 条主要冠状动脉均出现严重狭窄，需要进行冠状动脉旁路移植术。他的移植物和颈内动脉患有进行性动脉粥样硬化。62 岁时，他遭受了低冲击髋部骨折，并被发现患有原因不明的严重骨质疏松症。他于 72 岁时死于中风。在指示病例的 58 名血亲中，有 28 人在男性 50 岁或女性 55 岁或之前被诊断患有早期 CAD，定义为心肌梗死、心绞痛或心源性猝死。其中 23 人死于 CAD，平均死亡年龄为 52 岁。相比之下，没有早期 CAD 的亲属成员平均死亡年龄为 81 岁。我们获得了所有可用亲属成员的详细临床数据，其中包括 13 名患有早期 CAD 的患者、5 名在年龄阈值或超过年龄阈值时未患有早期 CAD 的患者以及 9 名年轻无症状的患者成员的平均年龄为 35 岁。受影响受试者在就诊前或就诊时的心脏危险因素出人意料地同质，包括所有患者的空腹低密度脂蛋白胆固醇水平较高（平均 176.4 毫克/分升，正常值低于 130 毫克/分升），90 名受试者的空腹甘油三酯水平较高%（平均 240 mg/dl，正常值低于 150 mg/dl）、显着高血压（平均 175/103 mm Hg，正常值低于 140/90；通常在 40 岁后诊断）和 2 型糖尿病（参见125853）占 77%（空腹血糖高于 126 mg/dl；通常在高血压和高脂血症后诊断）。尽管甘油三酯较高，但所有人的高密度脂蛋白水平均正常，并且只有 1 人有吸烟史。

▼ 测绘

Mani 等人描述的常染色体显性遗传 CAD 大家族的 58 名成员中（2007），19 个可用于遗传学研究。在性状基因座的严格模型下，CAD 连锁在 2.7-cM 间隔内的最大多点 lod 得分为 4.4，两侧为 SNP rs2213177 和 rs747726。该区间内有 6 个注释基因，其中 LRP6（603507） 需要进行进一步分析。

▼ 分子遗传学

马尼等人（2007） 发现，他们研究的患有常染色体显性 CAD 的伊朗大家族中的指示病例在 LRP6 基因（R611C; 603507.0001） 的密码子 611 处携带精氨酸到半胱氨酸的替换，该替换位于表皮生长因子样蛋白中结构域，并且在从非洲爪蟾到人类的 LRP6 直向同源物中是保守的。在哺乳动物 LRP5（603506）、LRP2（600073） 和 LRP3（603159） 中也发现了该位置的精氨酸。这种突变与亲属中的早期 CAD 精确地共分离，并且在 400 个无关的伊朗人和 3,600 个美国白种人对照染色体中不存在。研究的所有 5 名突变携带者的骨密度均较低，每个人的骨密度预期值均低于人群的 12.5%（P 小于 0.001）。

辛格等人（2013） 对 200 名患有早发家族性 CAD 和代谢综合征的美国白人和 2,000 名健康的北欧对照者进行了 LRP6 基因非保守突变的筛查，并鉴定了 3 个与代谢特征共分离的错义突变（603507.0002-603507.0004）。受影响的个人。对照中没有发现突变。指示病例具有血管造影记录的早发性 CAD 的极端表型，男性年龄小于 55 ，女性年龄小于 60 ，至少有 3 种代谢综合征危险因素，并且有很强的 CAD 家族史。代谢特征。