肿瘤易感综合征1； TPDS1

有证据表明肿瘤易感综合征 1（TPDS1）是由染色体 3p21 上的 BAP1 基因（603089）的杂合种系突变引起。

▼ 说明

肿瘤易感综合征-1（TPDS1）以常染色体显性遗传模式遗传。携带杂合 BAP1 突变的个体具有发生多种肿瘤的高风险，包括良性黑色素细胞肿瘤以及多种恶性肿瘤，包括葡萄膜黑色素瘤（155720）、皮肤黑色素瘤（155600）、接触石棉的恶性间皮瘤（ 156240），以及其他癌症类型，例如肺腺癌、脑膜瘤和肾细胞癌（Wiesner 等人，2011 年总结；Testa 等人，2011 年；Abdel-Rahman 等人，2011 年；Popova 等人，2011 年总结），2013）。

肿瘤易感综合征的遗传异质性

另请参见 TPDS2（619975），由染色体 3q21 上的 MBD4 基因（603574）突变引起。

▼ 临床特征

威斯纳等人（2011）报道了 2 个不相关的家族，患有皮肤肿瘤易感综合征的常染色体显性遗传。在生命的第二个十年，患者全身逐渐出现多处肤色至红棕色、圆顶状至有蒂、边界清楚的丘疹，平均大小为 5 毫米。每个个体的肿瘤数量差异很大，从5个到超过50个不等。组织病理学检查显示真皮肿瘤完全或主要由上皮样黑素细胞组成，具有丰富的两亲性细胞质和突出的核仁。黑素细胞通常含有大的泡状核，其大小和形状差异很大。病变与常见的获得性痣不同。一些肿瘤表现出非典型特征，例如高细胞结构或核多形性，并被归类为“恶性潜能不确定的肿瘤”；这些人的治疗就像患有黑色素瘤一样。这两个家族均因多发性上皮样黑色素细胞肿瘤的发生而被识别，但在每个家族中，有 1 名受影响的个体患有葡萄膜黑色素瘤，年龄分别为 72 岁和 44 ，家族 2 的 3 名成员患有皮肤黑色素瘤。所有受影响的人都没有智力障碍或畸形特征，也没有肺癌或乳腺癌。

泰斯塔等人（2011）报道了 2 个不相关的家庭，有多例恶性间皮瘤，显然以常染色体显性遗传模式遗传。受影响的两个家庭成员仅在家庭中接触石棉，但没有职业接触石棉。1个家庭，3代共5人受影响。该家族其他成员中还有卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌各1例。第二个家庭有7例间皮瘤。此外，其他家族成员鳞状细胞癌、基底细胞癌、胰腺癌各1例。其中一名间皮瘤患者也患有葡萄膜黑色素瘤，据报道另外 1 名家庭成员也患有葡萄膜黑色素瘤，但没有从后者身上获得 DNA。

阿卜杜勒-拉赫曼等人（2011）报道了一个家庭，其中 5 代的多名成员患有不同类型的癌症。先证者因52岁时发病葡萄膜黑色素瘤而被确诊，并且她还患有肺腺癌。她被发现携带 BAP1 基因杂合截短突变（Q267X; 603089.0007）。另外三名患有癌症的在世家庭成员也携带该突变：1 名患有皮肤黑色素瘤，1 名患有脑膜瘤，1 名患有葡萄膜黑色素瘤和神经内分泌癌。有 2 名已故的专性携带者，分别有腹部腺癌（可能是卵巢癌）和间皮瘤病史。另一位突变携带者在 55 岁时没有患癌症。3例患者的肺腺癌、脑膜瘤和葡萄膜黑色素瘤的肿瘤组织均显示BAP1基因杂合性体细胞丢失，并且通过免疫组织化学研究，BAP1核表达均降低。这些发现与 BAP1 基因的双等位基因失活一致。阿卜杜勒-拉赫曼等人（2011）得出的结论是，这个家族患有遗传性癌症易感综合症，会增加患几种不同类型肿瘤的风险。该家族中的先证者是 53 名患有葡萄膜黑色素瘤和家族性癌症综合征证据的无关患者中唯一一位被发现携带 BAP1 突变的患者，这表明这是遗传性葡萄膜黑色素瘤的罕见原因。

卡本等人（2015）报道了一个具有 TBPS1 的欧洲血统的大型多代亲属（K4）。该家族通过 4 名患有恶性间皮瘤的先证者进行鉴定，这些先证者被发现在 BAP1 基因中携带相同的杂合移码突变。这些患者来自美国不同地区，但后来通过分子研究（包括单倍型分析）发现它们与 K4 家族相关。详细的家谱研究表明，他们的祖先是一对出生于 16 世纪的瑞士夫妇，他们的后代在 1700 年代初期移居德国，然后移居北美，居住在几个不同的州。跨越至少 6 代的多个家族成员患有多种类型的癌症，包括恶性间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、基底细胞癌、平滑肌肉瘤、肾细胞癌和皮肤黑色素瘤。一名突变携带者患有乳腺癌。到 55 岁为止，癌症表现的外显率很高。没有患者接触过石棉。

▼ 遗传

Carbone等人报道了TBPS1在家族中的遗传模式（2015）与具有可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wiesner 等人使用基于阵列的比较基因组杂交（2011）发现一个黑素细胞肿瘤家族中 3 名受影响个体的 50% 皮肤肿瘤中 3p 染色体缺失，表明这是第二次打击，导致该染色体中突变肿瘤抑制基因的剩余野生型等位基因被消除。地区。单倍型分析显示母系等位基因在受影响的 2 代家庭成员中发生分离，对该区域的序列分析发现了 BAP1 基因（603089.0001）中的杂合种系突变，该突变与表型分离。对肿瘤组织的重新检查证实 29 个皮肤肿瘤和葡萄膜黑色素瘤中 BAP1 缺失。未显示 3p21 丢失的肿瘤通过其他体细胞机制（例如点突变）显示 BAP1 丢失。免疫组织化学研究显示黑色素细胞肿瘤中 BAP1 核表达缺失。对具有相似表型的第二个家族的分子分析发现了 BAP1 基因中不同的杂合种系突变（603089.0002）。根据杂合性丢失（LOH）的测定，在 13 例皮肤肿瘤中的 9 例、1 例葡萄膜黑色素瘤和 1 例患者的皮肤黑色素瘤中发现了剩余等位基因的体细胞失活。来自另一位家庭成员的转移性黑色素瘤未显示 BAP1 的 LOH，但没有其他组织可用于研究 BAP1 失活的替代机制。相反，对这些患者常见的获得性扁平痣的显微镜检查显示，黑色素细胞较小且均匀，核内 BAP1 表达强烈。此外，两个家族的 42 个肿瘤中有 37 个（88%）在 BRAF 基因（164757.0001）中显示体细胞 V600E 突变。值得注意的是，与丘疹状黑素细胞瘤的数量相比，这些家族的黑色素瘤数量较低，这表明患有这种疾病的患者个体肿瘤恶性进展的风险较低。

Testa 等人使用阵列比较基因组杂交（2011）在来自 2 个不相关家族的 2 个恶性间皮瘤肿瘤中发现 BAP1 在 3p21 缺失。随后对这些家族的连锁分析确定了染色体 3p21 上的遗传易感位点，序列分析确定了每个家族中与表型分离的 BAP1 基因（分别为 603089.0003 和 603089.0004）中的杂合突变。免疫组织化学显示肿瘤组织 BAP1 核表达缺失。这些发现与肿瘤组织中第二个 BAP1 等位基因的体细胞丢失一致。对散发性间皮瘤患者的 26 份种系 DNA 样本进行进一步分析，发现其中 2 份携带杂合 BAP1 缺失（分别为 603089.0005 和 603089.0006）。这些患者中的每一位都有葡萄膜黑色素瘤病史。

Popova 等人发现，在一个患有肿瘤易感综合征的大家族成员中，其特征主要是肾细胞癌（RCC）（2013）鉴定了 BAP1 基因中的杂合种系突变（603089.0008）。该突变是通过全外显子组测序和肿瘤分析相结合来鉴定的，并通过桑格测序进行了确认。该家族的三种肾细胞癌显示 BAP1 杂合性丢失，与癌症发展的 2 次命中假说一致。随后，序列分析在 60 个患有葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤或间皮瘤的无关家族中的 11 个（18%）中鉴定出 BAP1 基因的杂合截短突变（参见，例如 603089.0009-603089.0010）。共有 33 人在不同的协会中被诊断患有这 3 种癌症；14 人患有其他癌症，包括肾癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌和膀胱癌。在 11 个具有 BAP1 突变的家族中，有 6 个家族报告了 9 个 RCC，表明 RCC 应添加到该综合征的肿瘤谱中。然而，在 32 个仅患有 RCC 的法国家庭的单独系列中未检测到 BAP1 突变，这表明种系 BAP1 突变很少解释仅患有 RCC 的家庭。

Carbone等人在来自欧洲的具有TPDS1的大型多代亲属（K4）的6名受影响成员中（2015）鉴定了 BAP1 基因中的杂合种系移码突变（c.1717delC; 603089.0015）。这种突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在进行基因分型的家庭中与该疾病分离。预计突变蛋白缺乏核定位信号，间皮瘤组织的免疫组织化学研究显示缺乏核 BAP1 染色，仅细胞质定位。在可用的肿瘤组织中证实了 BAP1 基因杂合性的体细胞丧失。这些发现与 BAP1 是肿瘤抑制基因一致。卡本等人（2015）强调了在这个家族中识别突变携带者的重要性，然后可以对这些突变携带者进行恶性间皮瘤或其他癌症的监测，因为早期检测和诊断可以带来有效的治疗。