线形肌病 8； NEM8

线状肌病 8（NEM8） 是由染色体 3p22 上 KLHL40 基因（615340） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

线状肌病 8 是一种严重的常染色体隐性肌肉疾病，其特征是胎儿运动不能或运动功能减退，随后出现出生时明显的挛缩、骨折、呼吸衰竭和吞咽困难。大多数患者在婴儿期死亡。骨骼肌活检显示许多小的线状体，通常没有正常的肌原纤维（Ravenscroft 等人的总结，2013）。

有关线状肌病遗传异质性的讨论，请参阅 NEM3（161800）。

▼ 临床特征

拉文斯克罗夫特等人（2013） 报告了一大批患有严重线状肌病的患者。尽管也发现了来自其他地区的患者，但其中许多人是日本血统。表型很严​​重，包括胎儿运动不能或运动功能减退、挛缩、骨折、呼吸衰竭和出生时明显的吞咽困难。其他特征包括面部无力和胸部畸形。平均死亡年龄为5个月。骨骼肌活检显示线状体较小，高达 20% 的患者几乎没有正常肌原纤维（“粟粒性 NEM”）。

▼ 遗传

Ravenscroft 等人报道的线状肌病 8 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ravenscroft 等人通过全外显子组测序（2013） 在来自 6 个常染色体隐性严重线状肌病家族的受影响成员中鉴定了 KLHL40 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 615340.0001-615340.0003）8。这些突变与疾病分离，并且在几个大型对照数据库中没有发现。随后通过桑格测序对患有严重 NEM 的其他先证者进行 KLHL40 筛查，结果在 143 个受严重 NEM 影响的家庭中的 28 个（19.6%）中鉴定出总共 19 个变异。有 4 个移码、12 个错义突变、2 个无义突变和 1 个剪接位点突变，并且突变分散在所有外显子中。一种突变（E528K；615340.0001）是反复出现的，被确定为日本个体中的创始人突变。错义突变的结构分析表明，它们很可能破坏键或疏水核心的稳定，导致蛋白质不稳定。骨骼肌活检显示，即使在有 2 个错义突变的患者中，也不存在 KLHL40，这与功能丧失一致。此外，还筛查了 129 名表型较轻的先证者，但在该队列中未发现 KLHL40 突变，证实 KLHL40 突变很可能只出现在重症病例中。拉文斯克罗夫特等人（2013） 建议对出现产前症状和/或挛缩的常染色体隐性 NEM 个体以及所有患有严重 NEM 的日本个体进行 KLHL40 基因筛查。

▼ 发病机制

Garg 等人通过分析 Nemalin 肌病和 KLHL40 突变患者的肌肉样本（2014） 发现 2 名患有严重肌肉病理且 KLHL40 表达完全缺乏的患者的细丝蛋白 LMOD3（616112） 和 NEB（161650） 显着减少。第三名肌肉病理不太严重且残留 KLHL40 的患者具有相对正常的 LMOD3 和 NEB 含量。

▼ 动物模型

斑马鱼基因组包含 KLHL40、Klhl40a 和 Klhl40b 的 2 个直系同源物。拉文斯克罗夫特等人（2013） 发现，吗啉介导的斑马鱼两个 Klhl40 基因的敲除导致了斑马鱼的躯干弯曲和头部变小，肌肉模式被破坏，肌纤维之间出现间隙，Z 盘变宽。斑马鱼中任一或两个 Klhl40 基因的敲除会导致偶发性肌肉震颤和缺乏协调游泳。

加格等人（2014） 发现 Klhl40 -/- 小鼠在出生时与野生型小鼠没有区别，但它们无法生长，并且没有一只存活超过 3 周龄。1 日龄时，后肢骨骼肌表现正常，但其强度比野生型至少低 50%。1周龄时，Klhl40 -/- 骨骼肌纤维出现异常，Z线流化，Z盘增宽，Neb和Lmod3含量减少。