常染色体显性智力发育障碍 60，伴有癫痫发作； MRD60

精神发育迟滞，常染色体显性遗传 60，伴有癫痫发作

有证据表明伴有癫痫发作的常染色体显性遗传性智力发育障碍 60（MRD60） 是由染色体 3q27 上的 AP2M1 基因（601024） 杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有癫痫发作的常染色体显性智力发育障碍 60 的特点是婴儿期出现明显的整体发育迟缓，随后在生命的最初几年出现癫痫发作。患者行走迟缓，步态共济失调，智力发育中度至重度受损，言语能力差（Helbig 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

赫尔比格等人（2019） 报道了 4 名无关的女孩，年龄从 4 岁到 15 岁不等，患有与癫痫发作相关的类似神经发育障碍。患者在婴儿期就出现整体发育迟缓、2至4岁时行走轻度延迟、智力发育受损、语言习得较差。2名患者的智商测试范围为35至50，所有患者都有行为异常，往往具有自闭症特征。所有患者均在 15 个月至 4 年内出现癫痫发作。癫痫发作类型包括失神、失张力、肌阵挛和全身性癫痫发作，脑电图显示背景组织不良和全身性或多灶性棘波放电。3 名患者的癫痫发作最终得到部分控制，老年患者的癫痫发作频率有所下降，但 4 名患者的癫痫发作仍然难以控制。没有与癫痫发作相关的发育退化。其他神经系统特征包括肌张力减退和步态共济失调。脑成像未见异常。

▼ 遗传

Helbig 等人在 MRD60 患者中发现了 AP2M1 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Helbig 等人在 4 名无血缘关系的 MRD60 女孩中进行了研究（2019） 发现了 AP2M1 基因中反复出现的从头杂合错义突变（R170W; 601024.0001）。前 2 名患者的突变是通过对 314 名具有相似表型的个体进行全外显子组测序发现的；随后，通过对 2,310 名具有相似表型的个体进行全外显子组测序，鉴定出了另外 2 名患者。桑格测序证实了该突变的存在，并且在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变异。分子模型表明，该突变导致 AP2 复合物的开放和闭合构象的熵增加，这与热力学不稳定性一致。AP2M1 缺失的 HeLa 细胞和 Ap2m1 缺失的小鼠星形胶质细胞的体外功能表达研究表明，与野生型 AP2M1 相比，R170W 变体导致内吞作用减少，表明该突变可能通过对货物膜蛋白的识别受损而对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响。突变蛋白以正常水平表达并正确定位于网格蛋白包被的小凹。赫尔比格等人（2019） 指出 AP2 复合体介导突触前囊泡蛋白和突触后离子通道的内吞分选，并假设神经元中某些货物膜蛋白和/或受体的内吞分选缺陷可能会破坏正常的突触传递。