肌醇多磷酸酯-5-磷酸酶 K； INPP5K

富含骨骼肌和肾脏的肌醇磷酸酶；SKIP

HGNC 批准的基因符号：INPP5K

细胞遗传学定位：17p13.3 基因组坐标（GRCh38）：17:1,494,577-1,516,612（来自 NCBI）

▼ 说明

INPP5K 基因编码肌醇多磷酸-5-磷酸酶 K，这是一种去除肌醇环 5 位磷酸盐的酶，从而充当 PI3K 细胞内信号传导的负调节因子（Osborn 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

Ijuin 等人使用 5-磷酸酶催化基序 2 样序列作为探针（2000）从人类睾丸 cDNA 文库中克隆了 3 个 SKIP 剪接变体。两个变体编码推导的 448 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 51 kD；然而，其中 1 个变体的 C 端非编码区有缺失。第三个变体使用替代起始密码子，编码 372 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 43 kD。所有 3 个亚型均含有保守的催化基序 1 和 2。Northern 印迹分析显示，在所有检查的组织中都有 2.0-和 3.0-kb 转录物的表达，其中在心脏、骨骼肌和肾脏中表达最高。蛋白质印迹分析显示，在几种啮齿动物细胞系和 COS-7 细胞中，表观分子量为 51 或 43 kD 的内源 SKIP 蛋白存在差异表达。

维斯纳等人（2017）发现 Inpp5k 基因在小鼠骨骼肌和眼睛中表达。该蛋白与 COS-7 细胞中的 ER 膜标记物共定位。

▼ 基因功能

伊朱因等人（2000）确定在昆虫细胞中表达的重组 SKIP 对肌醇 1,4,5-三磷酸（Ins（1,4,5）P3）、Ins（1,3,4,5）P4、磷脂酰肌醇表现出 5-磷酸酶活性4,5-二磷酸（PtdIns（4,5,）P2）和 PtdIns（3,4,5）P3。SKIP 对 PtdIns（4,5）P2 的底物特异性比 Ins（1,4,5）P3 高 6 倍。大鼠神经母细胞瘤细胞中内源性 Skip 的免疫定位显示在细胞质中表达，并且 Skip 集中的肌节蛋白应激纤维丢失。

Ijuin 和 Takenawa（2003）确定 SKIP 的异位表达会抑制胰岛素（176730）刺激的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的磷酸肌醇 3-激酶（参见 601232）信号传导。SKIP 迅速降低胰岛素诱导的升高的细胞内 PtdIns（3,4,5）P3 水平，抑制下游胰岛素靶标（例如 Akt（164730））的磷酸化，并部分抑制胰岛素诱导的钙动员。SKIP 不会改变胰岛素诱导的丝裂原激活蛋白激酶的磷酸化（MAPK；参见 176948）。反义寡核苷酸下调内源性 Skip 水平可增强 Akt 对胰岛素的磷酸化反应。Ijuin 和 Takenawa（2003）还确定 SKIP 抑制 CHO 细胞中的 GLUT4（138190）易位和膜皱褶形成，并抑制大鼠肌细胞中胰岛素诱导的葡萄糖掺入和糖原合成。

Gurung 等人通过免疫荧光和几种哺乳动物细胞系的亚细胞分级分离（2003）确定内源性和重组 SKIP 与血清饥饿细胞中的内质网（ER）标记蛋白共定位。在表皮生长因子（EGF；131530）刺激后，SKIP 短暂易位至质膜褶边并与膜下肌节蛋白共定位。通过数据库搜索和突变分析，Gurung 等人（2003）鉴定了 128 个氨基酸的 C 端结构域内的核心序列，他们将其命名为 SKICH 结构域，这是 EGF 刺激后 SKIP 易位所必需的。SKICH 结构域的删除不会改变静止的 ER 定位。

▼ 基因结构

伊朱因等人（2000）确定SKIP基因包含13个外显子。外显子 2 和 13 的选择性剪接产生 3 个 SKIP 同工型。

▼ 测绘

Cardoso 等人使用物理和转录图谱，然后进行 FISH 和体细胞杂交分析（2003）将 INPP5K 基因对应到染色体 17p13.3，该区域位于 Miller-Dieker 综合征中持续缺失的区域（MDLS; 247200）。

▼ 分子遗传学

Wiessner 等人在来自 8 个不相关家庭的 12 名患有先天性肌营养不良症伴白内障和智力障碍的患者中（MDCCAID; 617404）（2017）鉴定了 INPP5K 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 607875.0001 和 607875.0002）。来自孟加拉国或巴基斯坦血统的6个家庭的患者，其中5个是近亲结婚，携带相同的纯合错义突变（I50T；607875.0001）。第一家族中的突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的。通过对 12 个患有该疾病的家庭的 INPP5K 基因进行 Sanger 测序，发现另外 6 个家庭中存在突变；最后一个家族的突变是通过对 21 个具有相似表型的孤立病例进行桑格测序发现的。体外研究表明，所有突变都会导致酶活性显着降低。

Osborn 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名患有 MDCCAID 的患者中（2017）鉴定了 INPP5K 基因的纯合或复合杂合突变（607875.0003-607875.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，体外研究表明，所有这些突变都会导致酶活性的不同但显着的降低。

Hatazi 等人在 6 名 MDCCAID 患者中进行了研究（2021）鉴定了INPP5K基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如607865.0004和607865.0008-607865.0009）。对 3 名 I50T 突变（607865.0001）纯合的 MDCCAID 患者的成纤维细胞进行的蛋白质组学研究表明，与对照相比，PHGDH（606879）表达增加。随后对 6 名 INPP5K 中 I50T、V23M（607865.0004）或 V23A 突变纯合患者的肌肉组织进行的免疫荧光研究表明，其中 4 名患者的 PHGDH 表达增加。哈塔齐等人（2021）假设 PHGDH 表达升高与丝氨酸代谢失调相关，并可能导致 MDCCAID 的神经表型。

▼ 动物模型

维斯纳等人（2017）发现，与对照组相比，斑马鱼胚胎中 inpp5k 直系同源物的吗啡啉敲低会导致尾巴卷曲和缩短、游泳和触摸诱发的逃避反应受损以及眼睛变小。突变鱼的骨骼肌形态也异常，包括慢肌纤维和快肌纤维类型的破坏。

奥斯本等人（2017）发现斑马鱼胚胎中 inpp5k 直系同源物的吗啡啉敲低会导致小眼畸形、小头畸形、身体弯曲和缩短，并减少触摸诱发的运动。畸形眼显示晶状体皮质紊乱，细胞核位于晶状体核的中心。骨骼肌纤维紊乱，神经肌肉接头处的突触形成减少。变形骨骼肌的电子显微镜显示未定义的A带和I带、缩短的肌节和较小的肌节三联体以及松散的肌原纤维。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，ILE50THR

Wiessner 等人的 2 姐妹，由近亲孟加拉父母所生，患有先天性肌营养不良症、白内障和智力障碍（MDCCAID; 617404）（2017）在 INPP5K 基因中鉴定出纯合 c.149T-C 转换（c.149T-C, NM_016532.3），导致 5-磷酸酶中高度保守的残基处发生 ile50 至 thr（I50T）取代领域。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 146）或 ExAC 数据库或超过 7,000 个内部对照外显子组中未发现该基因。对另外 12 个患有该疾病的家庭进行 INPP5K 基因桑格测序，发现另外 2 个孟加拉国家庭和 3 个巴基斯坦家庭存在纯合 I50T 突变。在那些有 DNA 的家庭中，突变与疾病分离。体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白的催化活性显着降低。

.0002 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，TYR300CYS

Wiessner 等人发现，一名女孩的父母是无血缘关系的德国人，患有先天性肌营养不良症并伴有白内障和智力障碍（MDCCAID；617404）（2017）在 INPP5K 基因中鉴定出纯合 c.899A-G 转换（c.899A-G，NM_016532.3），导致 5-磷酸酶中高度保守的残基处发生 tyr300 至 cys（Y300C）取代领域。该患者来自 21 名具有相似表型的孤立病例，他们接受了 INPP5K 基因的桑格测序。该突变与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中以杂合状态出现的频率非常低。体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白的催化活性显着降低。

.0003 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，MET93VAL

Osborn 等人的 2 名姐妹，由阿拉伯裔伊朗近亲所生，患有先天性肌营养不良症、白内障和智力障碍（MDCCAID; 617404）（2017）在 INPP5K 基因中鉴定出纯合 c.277A-G 转换（c.277A-G，NM_016532.3），导致磷酸酶结构域中高度保守的残基处由 met93 替换为 val（M93V）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库或 450 个地理匹配的对照中没有发现它。体外功能表达研究表明，M93V突变蛋白具有约42%的残余活性。

.0004 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，VAL23MET

Osborn 等人对一名患有先天性肌营养不良症、白内障和智力障碍的 21 岁意大利男子（MDCCAID; 617404）进行了研究（2017）在 INPP5K 基因中鉴定出纯合 c.67G-A 转换（c.67G-A, NM_016532.3），导致磷酸酶结构域中高度保守的残基处出现 val23-to-met（V23M）取代。一名患有该疾病的无亲属关系的 31 岁意大利女性为 V23M 突变和 c.805G-A 转换的复合杂合子，导致磷酸酶中高度保守的残基发生 asp269 到 asn（D269N; 607875.0005）的取代领域。这些突变是通过外显子组测序发现的。这两种突变在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现两次。体外功能表达研究表明，V23M突变蛋白具有约27%的残留酶活性，而D269N突变蛋白几乎没有残留酶活性。

在 3 名无关的意大利南部患者（患者 1、2 和 6）中，他们是非近亲结婚的，患有 MDCCAID，Hathazi 等人（2021）鉴定了 INPP5K 基因中 V23M 突变的纯合性。该突变是通过新一代测序在患者 1 和 2 中发现的。患者 6 的测序方法尚未报告。

.0005 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，ASP269ASN

讨论 INPP5K 基因中的 c.805G-A 转变（c.805G-A，NM_016532.3），导致 asp269 到 asn（D269N）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Osborn 等人提出的先天性肌营养不良症伴白内障和智力障碍（MDCCAID; 617404）（2017），参见 607875.0004。

.0006 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，GLY140SER

Osborn 等人对一名患有先天性肌营养不良症、白内障和智力障碍的 17 岁女孩（MDCCAID; 617404）进行了研究（2017）鉴定了 INPP5K 基因中的复合杂合突变：c.418G-A 转换（c.418G-A，NM_016532.3），导致在高度保守的残基处发生 gly140 到 Ser（G140S）的取代。磷酸酶结构域和 2 bp 缺失（c.1251_1252delCA; 607875.0007），导致磷酸酶结构域外部移码和提前终止（Asn417LysfsTer26）。这些突变是通过外显子组测序发现的。G140S突变在gnomAD数据库中以杂合状态被发现3次；gnomAD 数据库中不存在移码突变。体外功能表达研究表明，G140S突变蛋白几乎没有残留酶活性，而移码蛋白则有约57%的残留酶活性。

.0007 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，2-BP DEL，1251CA

讨论 INPP5K 基因中的 2-bp 缺失（c.1251_1252delCA、NM_016532.3），导致移码和提前终止（Asn417LysfsTer26），该现象在先天性肌营养不良伴白内障患者的复合杂合状态中发现， Osborn 等人提出的智力障碍（MDCCAID；617404）（2017），参见 607875.0006。

.0008 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K、LEU55PHE

在一名患有肌营养不良症、白内障和智力障碍的患者（患者 5）中（MDCCAID；617404），Hathazi 等人（2021）鉴定了 INPP5K 基因中的复合杂合突变：c.165G-T 颠换（c.165G-T，NM_016532.3），导致 leu55 到 phe（L55F）取代，以及 4 bp 缺失（c.753_756del；607875.0009），导致移码和过早终止（Arg251SerfsTer24）。通过全外显子组测序鉴定了突变。

.0009 先天性肌营养不良症，伴有白内障和智力障碍
INPP5K，4-BP DEL，NT753

讨论 INPP5K 基因中的 4 bp 缺失（c.753_756del、NM_016532.3），导致移码和提前终止（Arg251SerfsTer24），该缺失在肌营养不良症患者（患者 5）的复合杂合状态下被鉴定、白内障和智力障碍（MDCCAID; 617404），作者：Hathazi 等人（2021），参见 607875.0008。