神经纤维瘤病，I 型； NF1

神经纤维瘤病，周围型
Von Recklinghausen 病

I 型神经纤维瘤病（NF1）是由染色体 17q11 上的神经纤维蛋白基因（NF1; 613113）杂合突变引起的。

▼ 说明

I 型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为牛奶咖啡斑、眼部 Lisch 结节和皮肤纤维瘤。患有这种疾病的个体对良性和恶性肿瘤的发展的易感性增加。NF1 有时被称为“周围神经纤维瘤病”。NF1 的全球发病率为 2,500 分之一到 3,000 分之一（Shen 等人，1996 年和 Williams 等人，2009 年评论）。

II 型神经纤维瘤病（NF2; 101000）是一种遗传上独特的疾病，由染色体 22q12 上编码 merlin（NF2; 607379）的基因突变引起。NF2，有时称为“中枢神经纤维瘤病”，其特征是双侧听神经瘤和脑膜瘤，但很少有皮肤病变或神经纤维瘤（Rouleau 等，1993）。

一些错配修复基因纯合或复合杂合突变的患者（例如，MLH1；120436 和 MSH2；609309）具有以早发恶性肿瘤和轻度 NF1 特征为特征的表型，尤其是牛奶咖啡斑；这被称为错配修复癌症综合征（参见 MMRCS1, 276300），有时也称为脑肿瘤息肉病综合征 1 或 Turcot 综合征。尽管 Wang 等人的一项研究表明，这些患者的 NF1 基因通常没有种系突变（2003）提出错配修复基因的双等位基因突变可能导致 NF1 基因体细胞突变，可能导致类似于 NF1 的孤立特征。

另请参见 Legius 综合征（611431），这是一种与 NF1 具有相似表型的遗传上不同的疾病。

▼ 临床特征

索伦森等人（1986）对全国 212 名 NF1 患者的自然史进行了一项有价值的后续研究，该患者由 Borberg（1951）在丹麦发现。45% 的先证者患有恶性肿瘤或良性中枢神经系统肿瘤，与预期指趾相比，相对风险为 4.0。所有 76 名先证者均通过医院得到确认，并且比他们偶然发现的亲属受到的影响更严重，尽管亲属的存活率比一般人群要低。女性先证者的预后最差。

弗里德曼等人（1993）描述了一个中央数据库，旨在从世界各地 16 个中心收集有关 NF1 的信息。正在收集信息的疾病方面包括肾动脉狭窄和脑动脉狭窄。

Dugoff 和 Sujansky（1996）报告了 105 名 NF1 女性 247 次妊娠的结果数据。247 例妊娠导致 44 例妊娠早期自然流产。剖宫产率（36%）高于一般人群（9.1% 至 23.5%）。其中 7 名患者因 NF1 的产妇并发症而需要剖宫产，包括盆腔神经纤维瘤、伴或不伴脊柱后侧凸的盆腔骨异常、嗜铬细胞瘤和脊髓神经纤维瘤。Dugoff 和 Sujansky（1996）报告说，在他们的研究中，80% 的女性经历过新神经纤维瘤的出现、现有神经纤维瘤的生长，或两者兼而有之。其中 33% 的女性注意到产后神经纤维瘤的大小有所减小。18% 的女性表示神经纤维瘤在怀孕期间没有变化，也没有出现新的神经纤维瘤。

Friedman 和 Birch（1997）根据国家 NF 基金会（NNFF）维护的国际数据库总结了 NF1 患者的临床信息，该数据库包含 1,479 名先证者及其 249 名在分析时患有 NF1 的亲属的信息。先证者诊断出 NF1 的年龄比受影响的亲属小 8 ，并且先证者中 NF1 的许多表现比受影响的亲属更常见。大多数 NF1 表现的年龄特异性患病率随着年龄的增长而增加。尽管来自专科诊所的便利样本存在固有偏差，但该系列中许多研究中 NF1 的表现频率与两项较小的基于人群的研究中的频率相似。据说 57% 的先证者和 69.9% 的受影响亲属存在 Lisch 结节。

麦高伦等人（1999）报告了一项针对 304 个 NF1 家庭的 523 名个体的研究。442 个中的 383 个（86.7%）中发现了超过 6 个牛奶咖啡斑点；370 人中，310 人（83.8%）有腋窝雀斑；357 人中有 151 人（42.3%）有腹股沟雀斑；249 例中有 157 例（63%）患有 Lisch 结节。365 例中有 217 例（59.4%）出现皮肤神经纤维瘤，330 例中有 150 例（45.5%）出现皮下肿瘤。459 名患者中，有 327 名（71.2%）发现有 NF1 阳性家族史。300 名患者中有 186 名（62%）出现不同程度的学习障碍，其中 49 名（9.4%）患者患有中枢神经系统肿瘤，其中 25 名是视神经胶质瘤。11.7% 出现脊柱侧凸；1.9%患有假关节；4.3%患有癫痫；2.1% 患有脊髓神经纤维瘤。

多项 NF1 临床研究均报告了巨头畸形和身材矮小。克莱门蒂等人（1999）研究了从意大利东北部的人口登记处获得的 528 名 NF1 患者的生长情况。尽管巨头畸形是 NF1 中一致且常见的发现，但身材矮小并不像以前报道的那么突出和频繁。NF1 与正常受试者（女孩 7 岁以下、男孩 12 岁以下）之间没有明显的身高差异。克莱门蒂等人（1999）提出了生长图表，供医生在跟踪 NF1 患者后使用，以帮助识别继发性生长障碍的影响、生长预后以及评估治疗效果。

苏德克等人（2000）展示了根据对 569 名患有 NF1 的北美白人儿童的研究得出的生长图表。他们发现身高和枕额周长（OFC）测量值发生偏移且呈单峰，其中 13% 的儿童低于平均值 2 个标准差或以上，24% 的儿童的 OFC 高于平均值或高于平均值 2 个标准差以上。

拉斯穆森等人（2001）使用多因死亡率档案（由美国国家卫生统计中心 1983-1997 年的美国死亡证明编制而成）来获取 NF1 死亡率的信息。他们在美国 32,722,122 例死亡中发现了 3,770 例病例，频率为每 8,700 例中就有 1 例，是估计患病率的三分之一到二分之一。NF1 患者的平均死亡年龄和中位年龄分别为 54.4 岁和 59 ，而普通人群的平均死亡年龄为 70.1 岁和 74 岁。比例死亡率（PMR）分析结果显示，患有 NF1 的人患有死亡证明上列出的恶性结缔组织或其他软组织肿瘤的可能性是没有 NF1 的人的 34 倍。总体而言，患有 NF1 的人在死亡证明上患有恶性肿瘤的可能性是预期的 1.2 倍，但 10 至 19 岁死亡者的 PMR 为 6.07，20 至 29 岁死亡者的 PMR 为 4.93岁。同样，在 30 岁之前死亡的 NF1 患者的死亡证明上，血管疾病的记录比预期要多，但在老年人中则不然。

苏德克等人（2003）在 4 大组 NF1 患者（约 3,000 名患者）的数据中研究了 13 个最常见或最重要的 NF1 临床特征之间的统计关联。结果表明，将 9 种临床特征分为 3 组：（1）牛奶咖啡斑、间擦雀斑和 Lisch 结节；（2）皮肤、皮下和丛状神经纤维瘤；（3）巨头畸形、视神经胶质瘤、其他肿瘤。此外，牛奶咖啡斑、间擦雀斑和皮下神经纤维瘤之间的三向相互作用表明前两组不是孤立的。牛奶咖啡斑、间擦雀斑和 Lisch 结节均源自黑素细胞来源的细胞，而黑素细胞起源于胚胎神经嵴。因此，NF1 可以被认为是一种神经嵴病。视神经胶质瘤、其他肿瘤和巨头畸形之间的共同点可能是神经胶质增生。观察到假关节与其他肿瘤之间存在关联，但这一关联更难以理解。苏德克等人（2003）指出，这些结果不能用于预测哪些 NF1 患者会出现哪些特定特征，但表明一些受影响的个体可能比其他人更有可能出现该疾病的某些特征。

科斯罗泰拉尼等人（2003）对 378 名在法国 NF1 转诊中心接受一年以上随访护理的 NF1 患者进行了一项队列研究。临床特征，尤其是皮肤病学特征，被评估为与死亡率相关的潜在因素。与死亡率孤立相关的因素是存在皮下神经纤维瘤（比值比，10.8；95% CI，2.1-56.7；p 小于 0.001）、不存在皮肤神经纤维瘤（比值比，5.3；95% CI，1.2-25.0；p 小于 0.001）。 p = 0.03）和面部不对称（比值比，11.4；95% CI，2.6-50.2；p 小于 0.01）。成年期不存在与高死亡率相关的皮肤神经纤维瘤可能对应于 NF1 的一种亚型，即家族性脊髓神经纤维瘤病（162210）。科斯罗泰拉尼等人（2003）的结论是，通过常规临床检查发现的特征与 NF1 患者的死亡率相关，临床随访应重点关注患有皮下神经纤维瘤、无皮肤神经纤维瘤和/或面部不对称的患者。Khosrotehrani 等人对北美 703 名 NF1 患者进行了一项平行研究（2005）验证了皮下神经纤维瘤与死亡率相关的观察结果。

皮肤表现

色素沉着过多的牛奶咖啡斑通常在生命的最初几年出现，数量不等，但也可能在出生时就出现，并且通常是 NF1 的第一个明显特征。这些斑疹的数量和大小与疾病的严重程度无关，并且它们没有表现出恶性变的倾向。青春期前或青春期后出现 6 个或更多直径为 0.5 厘米或 1.5 厘米的牛奶咖啡斑是一个诊断特征（参见诊断）。腋窝和腹股沟雀斑（“克罗征”）通常在 3 至 5 岁之间出现。雀斑也可能出现在眼睑上方、颈部周围和乳房下方（Ferner 等人，2007 年和 Williams 等人，2009 年评论）。

神经纤维瘤是良性雪旺细胞肿瘤，根据其外观和位置分为：局灶性或弥漫性皮肤肿瘤、皮下肿瘤、结节性或弥漫性丛状肿瘤和脊髓肿瘤。局灶性皮肤或真皮神经纤维瘤通常出现在儿童晚期或青春期早期，很少引起疼痛或神经功能缺损，并且不会转化为恶性肿瘤。触诊皮肤时可发现皮下病变，并可能出现沿受影响神经分布的压痛或刺痛感。丛状神经纤维瘤起源于神经束，倾向于沿着神经长度生长，可能涉及多个神经分支和神经丛，并且可能导致显着的发病率。生长速度不可预测，并且经常注意到软组织肥大。只有丛状类型的神经纤维瘤才有可能转化为恶性周围神经鞘瘤（MPNST，见下文）（Rosser 和 Packer 的评论，2002 年；Ferner 等人，2007 年；Williams 等人，2009 年）。

瓦格纳等人（2000）对在三级护理转诊中心就诊的 NF1 患者的神经纤维瘤进行了回顾性审查。405 例 NF1 患者中，68 例（16.8%）患有丛状神经纤维瘤，分布于躯干（43%）、头颈部（42%）和四肢（15%）。大约 44% 的肿瘤在 5 岁时被发现。出现的症状通常与肿瘤增大、功能丧失（通常是虚弱）或疼痛有关。只有 2 名患者（3%）在其先前存在的丛状神经纤维瘤中发展为恶性周围神经鞘瘤。没有特定的 NF1 特征与丛状肿瘤相关。

为了分析 NF1 患者术后丛状神经纤维瘤进展的生长速度和预后因素，Nguyen 等人（2013）研究了 52 名患有 56 个丛状神经纤维瘤的患者（平均年龄 25 ，范围 3-64 岁），并通过 MRI 观察术后肿瘤体积每年的变化。初始中位肿瘤体积为 40.3 mL。手术指征包括 21 名患者的毁容、20 名患者的疼痛和 16 名患者的功能缺陷。16% 的病例出现急性手术并发症，13% 出现晚期并发症。8 名有残余肿瘤的患者（19%；6 名儿童，2 名成人）因肿瘤进展而接受了重复手术。中位肿瘤进展每年变化 0.6%，较基线变化 2.9%。21 岁及以下的患者进展率最高（p 小于 0.01）。每增长一年，平均增长率就会下降 -0.463 个百分点（p = 0.03）。将年龄作为连续变量，年龄、肿瘤部位和深度是与肿瘤进展相关的唯一因素。13名患者（5名儿童和8名成人）的14个丛状神经纤维瘤（10个结节性和4个弥漫性）通过可视化完全切除，并且在观察期间没有复发（平均：2.9年；范围：1.1-5.8年）。阮等人（2013）的结论是，年龄、肿瘤类型、位置和深度有助于估计手术后丛状神经纤维瘤的进展，并且患者受益于小型且完全可切除的丛状神经纤维瘤的择期手术。

眼科表现

威廉姆斯等人（2009）指出 Lisch 结节，即不影响视力的黑素细胞虹膜错构瘤，是 NF1 的特征。

Perry 和 Font（1982）使用电子显微镜研究证明 Lisch 结节内的纺锤形细胞具有黑素细胞起源，代表黑素细胞错构瘤。因此，Lisch 结节是真正的肿瘤，而不仅仅是色素沉着过度的斑块。

泽哈维等人（1986）在 30 例 NF1 病例中，73% 发现 Lisch 结节，并发现它们的存在与皮肤表现的严重程度直接相关。在裂隙灯检查中，Lisch 结节表现为从虹膜表面突出的光滑、轮廓分明的凝胶状肿块。

拉格等人（1993）提供了对 Lisch 结节的全面讨论，并附有不同颜色虹膜的彩色照片。他们指出，在 Lisch（1937）发表论文之前的十年里，有几位工人报告了虹膜结节。特别是，Sakurai（1935）发表了一篇插图精美的论文，将特征性虹膜结节与冯·雷克林豪森神经纤维瘤联系起来。拉格等人（1993）建议将病变重新命名为 Sakurai-Lisch 结节以纪念她。

在极少数情况下，虹膜中可能会出现纤维瘤，并且可能会出现青光眼（Grant 和 Walton，1968）。韦斯特霍夫等人（1984）发现24%的神经纤维瘤病患者存在超距离现象。

康成等人（2000）研究了 17 名连续 NF1 患者的 33 只眼睛，这些患者通过传统检眼镜检查和共焦扫描激光检眼镜（SLO）的无创红外单色光诊断为 NF1。从 11 名成年患者中获得了 21 幅指趾荧光素和吲哚青绿血管造影照片，从年龄匹配的对照中获得了 77 幅血管造影照片。通过共焦 SLO 进行的红外单色光检查显示，所有 33 只 NF1 眼的整个后极处及其周围都有多个明亮的斑片区域。在成年患者中看到的所有明亮斑片区域都对应于吲哚青绿血管造影上的低荧光区域；然而，在常规检眼镜检查或荧光素血管造影下，任何患者的相应区域均未发现异常。对照患者及其血管造影未显示脉络膜异常。14 名患者（82%）中的 25 只眼睛（76%）发现虹膜结节，5 名患者（29%）发现眼睑神经纤维瘤。由于 100% 接受检查的 NF1 患者均检测到脉络膜异常，Yasunari 等人（2000）建议将这种异常纳入 NF1 的诊断标准中。

大冢等人（2001）对 70 名不同年龄的 NF1 患者进行了一系列眼科检查。80% 的所有年龄段患者以及三分之二的 10 岁以下患者均发现 Lisch 结节。45 名 10 岁以上的人中，只有 2 人没有 Lisch 结节。Lisch 结节在家族性病例中比散发性病例更常见。具有超过 10 个 Lisch 结节的患者的皮肤神经纤维瘤的平均 +/- SD 年龄为 15.1 +/- 3.6 ，而具有少于 10 个 Lisch 结节的患者的平均 +/- SD 年龄为 21.8 +/- 3.9 岁。前一组明显比后一组年轻。

李等人（2004）对成人眶颞神经纤维瘤的眶周畸形进行了分类，报告了以前未描述的临床发现，并推荐了手术治疗和手术并发症管理的指南。他们提出了眶周畸形的新分类：（1）眉下垂；（2）上眼睑浸润伴上睑下垂；（3）下眼睑浸润；（4）外眦脱出；（5）结膜和泪腺浸润。在 33 名 16 岁以上患有眶颞 NF 的患者中，2 名（6%）患有双侧受累，而 31 名（94%）患有单侧眶颞 NF。先前未描述的发现包括严重的眉毛浸润、泪腺受累和功能性鼻泪管阻塞。

视神经胶质瘤

视神经胶质瘤（OPG）通常是低级别毛细胞星形细胞瘤，涉及视神经、视交叉或视束的某种组合，约 15% 的 NF1 儿童会出现这种情况。OPG 是 NF1 中最常见的颅内恶性肿瘤。虽然大多数病程为良性，但有些可能表现为性早熟（Ferner 等人，2007 年和 Williams 等人，2009 年评论）。

一项针对 219 名 NF1 患者的纵向研究报告称，7 名儿童出现临床性早熟，所有儿童均患有视交叉肿瘤（Listernick 等人（1994，1995））。

帕拉齐尼等人（1995）记录了 4 名 NF1 患者视神经通路病变的自发消退，并警告不要在没有进展证据的情况下诊断视神经胶质瘤。

帕萨等人（2001）在 13 名患者中观察到大的、有临床症状的视神经胶质瘤的自发消退，其中 5 名患有 NF1，8 名不患有 NF1。回归表现为肿瘤大小的整体缩小或连续 MRI 上的信号变化。视觉功能不同程度的改善伴随着退化。作者得出的结论是，在规划视神经胶质瘤患者的治疗方案时，应考虑视神经胶质瘤自发消退的可能性。

巴尔瑟等人（2001）检查了 43 名患有视神经胶质瘤的连续 NF1 儿童患者的神经眼科记录和脑/眼眶 MRI 扫描。视束和其他视交叉后结构的受累与视力丧失的可能性显着升高相关。47% 的中位年龄为 4 岁的患者出现视力丧失。然而，7% 的患者在青春期期间出现了最初的视力丧失。作者建议在儿童早期之后进行密切随访，特别是对于那些患有交叉后肿瘤的儿童。

辛格哈尔等人（2002）对来自英国西北部的 52 名患者的散发性视神经胶质瘤和 NF1 相关视神经胶质瘤的自然史进行了比较。就诊年龄相似，但患有 NF1 的患者出现视力受损的可能性较小。尽管 NF1 视神经胶质瘤侵袭性较低，但 2 个肿瘤组之间 5 年和 10 年死亡率几乎没有差异。NF1 视神经胶质瘤病例也存在第二原发性中枢神经系统肿瘤的风险；5 例中有 2 例发生在放疗后，表明存在病因联系。

蒂亚加林加姆等人（2004）回顾了 54 名 NF1 患者的视神经胶质瘤的自然史。诊断时的平均年龄为 5.2 ，其中 32 名患者在诊断时出现体征或症状。17 名患者在 6 岁后确诊。22 名患者在诊断后 1 年内出现肿瘤进展，6 名患者在 1 年后出现肿瘤进展。大多数情况都采取保守治疗（68.5%）。随访时，17 名患者（31.5%）较差的那只眼睛出现严重视力障碍，16.7% 的患者双眼出现中度至重度视力障碍。与之前的报道相反（例如，Balcer 等，2001），这些结果表明 NF1 患者的视神经胶质瘤通常出现在年龄较大的儿童中，并且可能在诊断后一段时间出现进展。鉴于可能造成严重的视力后果，作者强调需要对 NF1 患者进行长期定期眼科监测。

刘等人（2004）描述了 7 名 NF1 儿童的临床和放射学特征，该儿童患有视神经胶质瘤，除视辐射外还涉及膝前视神经通路。其中两名患者在颞叶或顶叶白质内有扩大的肿块病变，组织病理学证实为毛细胞型星形细胞瘤；另外 5 例有视放射受累，但未进行活检。其中 3 例每只眼睛的视力均为 20/200 或更差。刘等人（2004）得出结论，NF1 中的视神经胶质瘤很少涉及视辐射，但视辐射的参与可能预示着 NF1 患者存在更具侵袭性的视神经胶质瘤。

恶性周围神经鞘肿瘤

与 NF1 相关的临床上最具侵袭性的癌症之一是恶性周围神经鞘瘤（MPNST），估计有 3% 至 15% 的患者一生中会发生这种肿瘤（Knight 等，1973）。

金等人（2000）回顾了 1,475 名 NF1 患者，这些患者来自 1977 年至 1996 年间由一位研究者 Vincent M. Riccardi 检查的患者队列。在 34 名患者（2%）中发现了 MPNST，得出的相对风险值为 113。发生了病变18 名患者（53%）出现四肢病变，肢体病变患者比非肢体 MPNST 患者存活时间更长。与肿块相关的疼痛是 MPNST 发展的最强烈暗示。

勒罗伊等人（2001）在教学医院环境中对 395 名 NF1 患者进行了为期 11 年随访的 MPNST 回顾性研究。17 名患者（4.3%）出现肿瘤，诊断时的平均年龄为 32 岁（SD = 14 岁）。12 名患者患有高级别肿瘤；除 1 例外，所有肿瘤均在先前存在的结节状或丛状神经纤维瘤上形成。疼痛和肿块增大是最初的也是主要的症状。良性肿瘤均未表现出显着的 p53（TP53；191170）染色或 p53 突变。12 个恶性肿瘤中有 6 个显着过度表达 p53，6 个恶性肿瘤中有 4 个存在 p53 错义突变。总体中位生存期为 18 个月，周围部位为 53 个月，轴向部位为 21 个月。勒罗伊等人（2001）得出的结论是，对于 NF1 患者，应考虑对疼痛且增大的结节状或丛状神经纤维瘤进行检查和深层活检，并且 p53 突变和过度表达的晚期出现妨碍了它们作为恶性转化的预测标记。

埃文斯等人（2002）确定了患有 MPNST 的 NF1 患者，试图评估终生风险。他们发现 21 名 NF1 患者出现 MPNST，相当于每 1000 人中年发病率为 1.6 例，终生风险为 8% 至 13%。有37名散发性MPNST患者。NF1 患者诊断 MPNST 的中位年龄为 26 ，而散发性 MPNST 患者的中位年龄为 62 岁。在 Kaplan-Meier 分析中，患有 MPNST 的 NF1 患者诊断后 5 年生存率为 21%，而散发病例的 5 年生存率为 42%。一名 NF1 患者在既往视神经胶质瘤的放射野中出现了 2 个孤立的 MPNST。

麦考恩等人（2007）调查了苏格兰 10 年的医疗记录，并确定了 14 名 NF1 患者同时诊断为 MPNST。据计算，终生患 MPNST 的风险为 5.9% 至 10.3%，诊断肿瘤的平均年龄为 42.1 岁。与非 NF1 患者相比，诊断 MPNST 后的五年生存率显着较低（0% vs 54%，p 小于 0.01）。

对其他恶性肿瘤的易感性

克罗等人（1956）在168名神经纤维瘤病患者中发现了6个继发性恶性病变。达戈斯蒂诺等人（1963）在他对678例神经纤维瘤病的研究中发现了21例继发性肿瘤。

奈特等人（1973）回顾了 69 名单发神经纤维瘤患者和 45 名多发性神经纤维瘤患者。该组5例患者共发现11个继发性恶性病变，其中包括3个纤维肉瘤、3个鳞状细胞癌和1个神经纤维肉瘤等。一些早期的研究主要报道了与神经纤维瘤病相关的肉瘤。

Clark 和 Hutter（1982）报道了罕见的青少年慢性粒细胞白血病和神经纤维瘤病之间的明显关联。他们认为其他类型的非淋巴细胞白血病的发病率有所增加，但 Riccardi（1982）提出了这样的问题：这些家庭是否只有牛奶咖啡斑点。

卡尔夫等人（1982）在 18 名患有高血压的 NF1 患者中发现了 10 名嗜铬细胞瘤。诊断时的年龄为 15 岁至 62 岁。神经纤维瘤病的临床特征并不能预测嗜铬细胞瘤的存在。1 名无嗜铬细胞瘤的患者出现主动脉缩窄，1 名患者出现肾动脉狭窄；该患者被描述为具有特纳表型。至少 2 名嗜铬细胞瘤患者患有肾动脉狭窄，3 名患有小肠和/或胃神经纤维瘤。一名嗜铬细胞瘤患者还患有肾肥大并伴有转移，另一名患者则患有未分化平滑肌肉瘤的播散性转移，被认为起源于她的上胃肠道。

Voutsinas 和 Wynne-Davies（1983）认为 NF1 发生恶性肿瘤的风险被夸大了，真实值为 2.0%（或 21 岁以上人群的 4.2%）。

Crawford（1986）报道了一项针对 116 名 12 岁以下 NF1 患者的研究，并回顾了文献。其中不寻常的表现之一是一名患有先天性胫骨假关节的女孩从尿道突出的横纹肌肉瘤。Crawford（1986）指出“大多数与神经纤维瘤病相关的横纹肌肉瘤都涉及泌尿生殖道。”

赛义德等人（1987）描述了 3 个兄弟患有恶性神经鞘瘤，他们从母亲那里遗传了神经纤维瘤病。Herrmann（1950）报道了其中的两兄弟。

格里菲斯等人（1987）报道了 9 例 NF1 病例，十二指肠内有类癌肿瘤，具有广泛的生长抑素（SST; 182450）免疫反应性。在已发表的 20 例 NF1 类癌病例中，有 18 例的原发部位是十二指肠。27 例 NF1 和十二指肠类癌病例中，6 例还存在嗜铬细胞瘤。Griffiths 等人在 von Hippel-Lindau 综合征（193300）病例中也发生嗜铬细胞瘤（1987）没有发现类癌瘤，但确实发现了与嗜铬细胞瘤相关的胰岛细胞瘤。斯温伯恩等人（1988）报道了 2 例神经纤维瘤病和十二指肠类癌患者，使这种关联的病例总数达到 18 例。他们的 2 例以及其他 5 例被阳性鉴定为生长抑素瘤。沙粒体的组织学发现对于十二指肠生长抑素瘤的诊断很重要。一名患者死后发现还患有甲状旁腺腺瘤。

尽管 NF1 被称为“周围神经纤维瘤病”，但它与中枢神经系统肿瘤有关，其中包括视觉通路的星形细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤和一些原始神经外胚层肿瘤。NF1 中最常见的神经影像异常是基底节、丘脑、脑干、小脑或皮层下白质的高信号强度病变，称为“不明明亮物体”（UBO）。这些UBO被认为代表了液泡变化的位点。莫洛伊等人（1995）研究了 17 名患有脑干肿瘤的 NF1 患者，这些患者在 MRI 扫描中也表现出 T2 信号异常增加。这 17 名患者中有 15 名出现了表明脑干功能障碍的神经系统体征和症状，其中 35% 有放射学肿瘤进展的证据。在 2 名接受部分手术切除的患者中，病理学证实为纤维性或间变性星形细胞瘤。经过 52 个月的随访后，这 17 名患者中有 15 名仍然存活，这表明这些肿瘤的侵袭性远低于典型的脑桥肿瘤，应与神经纤维瘤病患者大脑其他部位看到的 UBO 区分开来。

胡纳拜因等人（1996）描述了一名患有 NF1 的 56 岁男性，他有 6 个月的反复上腹痛病史，并被发现患有十二指肠多灶性恶性神经鞘瘤，导致胆道梗阻。

坂口等人（1996）描述了一名 48 岁男性，患有 NF1 和阵发性高血压，并伴有进行性呼吸功能不全。临床检查显示前纵隔和肾周区域有钙化肿瘤。尸检时的组织学检查显示，两个部位有由嗜铬细胞瘤和恶性周围神经鞘瘤组成的复合肿瘤：左肾上腺和下腔静脉周围区域，可能对应于右肾上腺。此外，胃肠道涉及间叶性肿瘤，表现出神经源性分化。

科芬等人（2004）回顾的信息表明，患有 NF1 的儿童和年轻人比一般人群患非神经源性肉瘤的风险更高，此外，恶性周围神经鞘瘤的风险也增加。当非神经源性肉瘤发生在儿童早期时，随后的恶性周围神经鞘瘤可作为第二种恶性肿瘤发生，特别是在烷化剂化疗和放疗之后。科芬等人（2004）介绍了 4 名患者。1、2岁时诊断出胚胎性横纹肌肉瘤，并接受手术、放疗和化疗治疗。13岁时查出恶性周围神经鞘瘤。第二名患者同样在 2 岁时被诊断为胚胎性横纹肌肉瘤，并接受了相同的治疗，随后在 7 岁时患上了 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤。

奥古兹坎等人（2006）描述了 2 例 NF1 伴横纹肌肉瘤的病例。第一个是一名具有神经纤维瘤病和努南综合征重叠表型特征的婴儿（NS1；163950）（参见 NFNS，601321），患有膀胱横纹肌肉瘤。第二个婴儿同样表现出 NF1 特征，并且也与膀胱横纹肌肉瘤有关。使用 7 个基因内标记和 1 个基因外多态性标记对 NF1 基因进行杂合性丢失（LOH）分析，检测到与膀胱横纹肌肉瘤相关的 NFNS 病例中 NF1 基因缺失。

鲍什等人（2006）报道称，在嗜铬细胞瘤登记处的 565 例嗜铬细胞瘤病例中，有 15 例（3%）存在 NF1 突变。在另外 10 个专门针对 NF1 嗜铬细胞瘤研究做出贡献的病例中，他们发现 92% 具有种系 NF1 突变。将 25 名 NF1 患者与患有与嗜铬细胞瘤相关的其他综合征的患者进行了比较：31 名患者因 RET 基因突变而患有 2 型多发性内分泌肿瘤（MEN2；171400）（164761）；21 例因 SDHD 基因突变（602690）而患有副神经节瘤-1（168000）的患者；33 例因 SDHB 基因突变（185470）而患有副神经节瘤 4 号（115310）的患者；75 名因 VHL 基因突变（608537）而患有 von Hippel-Lindau 病（193300）的患者；以及 380 名患有散发性疾病的嗜铬细胞瘤患者。NF1相关性嗜铬细胞瘤患者的特征与散发性嗜铬细胞瘤患者相似。NF1 组与其他各组的诊断年龄（von Hippel-Lindau 病和副神经节瘤-1）存在显着差异；多灶性肿瘤的范围（MEN2、von Hippel-Lindau 病和副神经节瘤-1）；以及肾上腺外肿瘤（MEN2、von Hippel-Lindau 病、副神经节瘤-1 和副神经节瘤-4）的范围。NF1 患者的恶性疾病患病率相对较高（但不显着）（12%），仅次于 SDHB 基因种系突变的副神经节瘤 4 患者（24%）。总而言之，在多中心、多国登记处的所有有症状的嗜铬细胞瘤患者中，33% 的 5 个基因中的 1 个基因携带种系突变，包括 NF1 基因。

血管表现

“血管神经纤维瘤病”导致的肾动脉狭窄是 NF1 患者高血压的一个相对常见的原因。Reubi（1945）首先描述了血管性 NF1。Rosenquist 等人描述并回顾了心脏与神经纤维瘤病的关系（1970），他还回顾了腹主动脉、肾动脉、颈动脉和其他动脉的受累情况。

Salyer 和 Salyer（1974）在约翰·霍普金斯医院 18 例 NF1 尸检病例中的 7 例中发现了特殊的动脉病变。他们提出，动脉病变的发病机制是动脉内雪旺细胞增殖，继发退行性改变，如纤维化，导致病变呈现各种形态。

Stanley 和 Fry（1981）在 40 名年龄 22 个月至 17 岁、因肾血管性高血压而接受手术的儿科患者（16 名女孩和 24 名男孩）中发现 10 名患有神经纤维瘤病，其中 3 名患有腹主动脉异常。另外 5 名儿童也患有腹主动脉缩窄。34 名患者（85%）的高血压得到治愈；5日病情好转；其中 1 例被列为治疗失败。Allan 和 Davies（1970）、Finley 和 Dabbs（1988）等人报道了神经纤维瘤病中肾血管性高血压的单例。

布伦纳等人（1974）描述了一名 50 岁男性因血管神经纤维瘤病引起的慢性肠系膜动脉功能不全的罕见病例，该男性有 30 年的慢性吸收不良和慢性小肠麻痹病史。据说他没有全身性疾病或咖啡斑的迹象。患者口周区域和嘴唇的色素沉着归因于长期吸收不良综合征。

Zochodne（1984）报道了一名 16 岁 NF1 女孩，患有肠系膜上动脉动脉瘤，并发肾血管性高血压，并伴有腹主动脉从腹腔干上方到肠系膜下动脉起点上方的缩窄。缩窄与肾动脉、腹腔动脉和肠系膜上动脉狭窄有关。该患者具有典型的神经纤维瘤皮肤症状，并在 5 岁时因胫骨骨折不愈合而接受了右膝以下截肢手术。母亲和 2 名兄弟姐妹受到影响。Lehrnbecher 等人报道了一位非常相似的患有神经纤维瘤性血管病或血管神经纤维瘤病的患者（1994）。这名 4 岁男孩患有右侧胫骨先天性假关节，表明这种众所周知的并发症的血管起源，即多发咖啡斑、身材矮小和轻度全身动脉高压。母亲和祖母患有 NF1。血管病变的后续并发症包括高血压、三角肌动脉瘤化脓性感染、一段结肠梗塞、突然出现的多发动脉瘤和静脉血栓形成。肠道标本的组织学检查证实了血管性 NF1 的临床诊断：增殖细胞似乎源自成肌细胞或肌成纤维细胞，而不是雪旺细胞。

克拉多克等人（1988）报道了一名患有 NF1 的 24 岁白人女性，她因近端肾动脉狭窄和狭窄后动脉瘤变性而患有肾血管性高血压。她的姐姐，38 ，表现相似，但没有神经纤维瘤病的临床证据。

乌伦等人（1988）在一名神经纤维瘤病患者中发现先天性左心房壁动脉瘤；然而，这种关联可能是巧合。Fitzpatrick 和 Emanuel（1988）在一对兄妹中观察到典型 NF1 与肥厚性心肌病的关联。

Kousseff 和 Gilbert-Barness（1989）报道了 2 名患者出现的“血管神经纤维瘤病”，这些患者在婴儿时期就出现了特发性坏疽，并伴有与 NF1 类似的血管变化。对 105 名患者进行的另一项检查发现，一名 27 个月大的男孩患有 NF1 和广泛的血管变化并伴有肾性高血压。他们讨论了与动脉纤维肌性发育不良的可能关系。Stanley（1975）发现 25 名患有动脉纤维肌性发育不良的儿童中有 5 名也患有 NF1。

Nopajaroonsri 和 Lurie（1996）描述了一位 62 岁老人的静脉动脉瘤、动脉发育不良和近乎致命的出血，据称该人患有家族性神经纤维瘤病（未给出家族史）。该患者患有颈内静脉动脉瘤，与颈动脉发育不良有关。在动脉瘤壁和小静脉中发现了神经纤维瘤组织。在动脉瘤手术切除期间和术后，患者出现大出血，需要重新探查并清除颈部血肿。手术过程中，由于血管过度脆弱，出血难以控制。尽管肿瘤侵犯了血管，但10年随访后，患者没有发现恶性肿瘤或恶变的证据。

由于神经纤维蛋白在血管内皮细胞和平滑肌细胞中表达，Hamilton 和 Friedman（2000）认为 NF1 血管病变可能是由这些细胞中神经纤维蛋白功能的改变引起的。

Riccardi（2000）支持这样的观点，即内皮损伤及其修复在动脉粥样硬化的发病机制中似乎很重要，也可能在 NF1 血管病变中发挥作用。他建议对记录有阵发性或持续性全身性高血压的 NF1 儿童采取积极的抗高血压治疗方案。我们的目标是减少血管内创伤，因为这种创伤与 NF1 患者血管疾病的演变直接相关。

林等人（2000）回顾了国家神经纤维瘤病基金会国际数据库 1991 年至 1998 年间收集的 2,322 例 NF1 和心血管畸形病例。 54 名（2.3%） NF1 患者报告有心血管畸形，其中 4 名患有沃森综合征（ 193520）或神经纤维瘤病-努南综合征（NFNS；601321）。54 名患者中，25 名患有肺动脉瓣狭窄，5 名患有主动脉缩窄，所有心血管畸形的比例高于预期。作者建议所有 NF1 患者在每次 NF 相关检查时都进行仔细的心脏听诊和血压监测。

汉密尔顿等人（2001）报道了一名先前健康的 33 岁男性，患有 NF1，突然死亡。尸检发现多种心脏异常，包括 NF1 中发现的血管病理学特征的心肌内血管病变的证据。其他心脏检查结果包括非特异性心肌病改变、心肌纤维化和二尖瓣松弛。作者强调了识别 NF1 患者血管病变的重要性，以便提供适当的治疗。

弗里德曼等人（2002）回顾了 NF1 中的心血管疾病。NF1 心血管工作组建议所有 NF1 患者，尤其是具有 Watson 或 NF1-Noonan 表型的患者，通过听诊和血压测量进行仔细的心脏检查。

托姆西克等人（1976）报道了 NF1 中的颅内动脉闭塞性疾病。埃里克森等人（1980）描述了两姐妹患有神经纤维瘤病和颅内动脉闭塞性疾病，导致侧支循环烟雾病模式（MYMY1; 252350）。他们 8 人的兄弟姐妹中的另外 4 名成员以及包括母亲在内的前 2 代成员患有神经纤维瘤病。山内等人（2000）指出，已有 50 多例 NF1 与烟雾病相关的病例被描述，包括 Woody 等人报道的病例（1992）以及巴拉尔和萨默斯（1996）。请参阅 MYMY2（607151），了解一种显示与染色体 17q25 连锁的烟雾病。

Benatar（1994）描述了一名患有神经纤维瘤病的 27 岁男性，他患有 3 个颅内梭形动脉瘤。他提到了 3 篇关于 NF1 患者颅内大梭形动脉瘤的描述，他认为这种疾病比肾脏和胃肠道血管病变要少见得多。

希文克等人（2005）在 39 名因其他原因住院的 NF1 患者中发现了 2 名（5%）偶然出现颅内动脉瘤。将患者群体限制为 22 名接受脑 MRI 的患者，结果显着提高了 9% 的检出率，而 526 名接受脑 MRI 的原发性或转移性脑肿瘤对照患者的检出率为 0%。研究结果表明，NF1 患者患颅内动脉瘤的风险增加，这是 NF1 的血管表现。

中枢神经系统异常

Adornato 和 Berg（1977）观察了 2 名患有神经纤维瘤病和下丘脑肿瘤的婴儿的间脑综合征。

霍维奇等人（1983）提出证据表明导水管狭窄发生在神经纤维瘤病中。

森维利等人（1989）报道了 6 名 NF1 患者，他们患有导水管狭窄和脑积水，需要手术干预。年龄从 14 岁到 24 岁不等。文献中发现了二十二个类似的案例。

Winter（1991）描述了神经纤维瘤病中的硬脑膜扩张导致骨侵蚀，严重程度足以破坏脊柱稳定性。艾希霍恩等人（1995）描述了一名患有 NF1 的 20 岁女性的硬脑膜扩张，并出现背部和腿部疼痛。日益严重的背痛导致检查显示 L1 至 L4 椎弓根多处骨折，硬脑膜扩张穿透 L2 体。硬脑膜的横向直径是该水平椎体的两倍，到达并提升腰肌。

Mukonoweshuro 等人（1999）回顾了 NF1 的中枢神经系统表现和神经放射学发现。

骨骼表现

NF1 的骨骼异常包括身材矮小、脊柱侧弯、蝶骨翼发育不良和胫骨假关节，即长骨弯曲，看起来像假关节（Ferner 等人，2007 年和 Williams 等人，2009 年评论）。

小西等人（1991）描述了一名 40 岁女性，患有 NF1 和典型的低磷血症性骨软化症。骨痛、多处假性骨折、骨活检显示骨样显着增加以及低磷血症伴肾磷酸盐消耗是其特征。口服磷酸盐和维生素 D 治疗有效。他们发现了34个类似病例的报告，并指出在Dent（1952）收集的67名患者中，有2名患有神经纤维瘤病。

Schotland 等人在一位父亲和 2 位不同女性生下的 3 个孩子中（1992）描述了 NF1 和骨纤维发育不良的共分离。在 4 名 NF1 患者中，所有 4 名患者均出现牛奶咖啡斑和神经纤维瘤，3 名患者出现 Lisch 结节和大颅骨，2 名患者出现脊柱侧凸和长骨弯曲（1992）发现至少有 8 份关于 NF1 和骨纤维发育不良在个体中相关的报告，但之前没有关于家族关联的描述。骨发育不良包括股骨干远端以及胫骨和腓骨的多处病变，并伴有腓骨弯曲。

史蒂文森等人（1999）报道了对大量 NF1 患者的胫骨假关节的描述性分析。在假关节患者中观察到男性占主导地位，这使得作者认为男性可能是一个易感因素。对假关节自然史的检查显示，一半的骨折患者在 2 岁之前就出现骨折，大约 16% 的假关节患者接受了截肢。

长骨发育不良见于 2%（Ferner et al., 2007）至 5%（Stevenson et al., 2006）的 NF1 患者，通常累及胫骨，并且经常出现前外侧弯曲，可能进展为骨折和骨不连。胫骨发育不良通常是单侧的，在出生后第一年就很明显，并且通常与该部位的神经纤维瘤无关，表明是随机的分子事件。史蒂文森等人（2006）记录了假关节组织中 NF1 基因的双重失活，并表明神经纤维蛋白-Ras 信号转导途径的参与。从 2 名 NF1 患者的假关节部位前瞻性获取的组织并未显示出神经纤维瘤的典型免疫组织化学特征，但跨越 NF1 基因座的遗传标记显示杂合性丧失。史蒂文森等人的1号病人（2006）是一名 42 岁男性，父亲患有 1 型神经纤维瘤病，弟弟也患有 1 型神经纤维瘤病，并伴有下肢假关节，需要截肢。患者 2 是一名 2 岁男孩，出生时就出现胫骨和腓骨弯曲，随后在 2 周大时发生腓骨骨折。与 NF1 一致的临床表现包括超过 5 个牛奶咖啡斑和胫骨假关节。母亲患有 NF1。

拉默特等人（2006）发现 55 名 NF1 患者的 25-羟基维生素 D 平均血清水平显着低于对照组（患者为 14.0 ng/ml，对照组为 31.4 ng/ml）。在NF1患者中，血清维生素D浓度与真皮神经纤维瘤的数量之间存在高度显着的负相关。拉默特等人（2006）指出，在 NF1 患者中观察到局灶性骨质异常和骨矿物质密度下降，这可能与循环维生素 D 不足有关。血清维生素 D 与神经纤维瘤的关系尚不清楚。

认知和神经心理学表现

Hofman 等人对 12 个 NF1 家庭进行了研究，其中包括一名受影响的孩子、一名未受影响的同胞以及两名亲生父母（1994）评估认知缺陷或学习障碍的存在。患有已知颅内问题的 NF1 儿童被排除在外，但患有已知学习障碍或多动症的家庭成员则未被排除，这使得一些结果难以解释。患有 NF1 的儿童的满量程 IQ 范围为 70 至 130，未受影响的同胞的满量程 IQ 范围为 99 至 139。患有 NF1 的父母的得分范围为 85 至 114，而未受影响的父母的得分为 80 至 134。与同胞相比，患有 NF1 的儿童在语言和阅读能力方面表现出明显的缺陷，但在数学方面则没有。他们的视觉空间和神经运动技能也受损。在 12 名 NF1 儿童中，有 11 名在 T2 加权 MRI 扫描图像上观察到高信号强度病灶，但未在未受影响的同胞中观察到高信号强度病灶。研究发现，智商降低和视觉空间缺陷与扫描中看到的病灶数量之间存在统计学上显着的相关性。

勒吉斯等人（1994）研究了 46 名 NF1 儿童的神经心理学特征。他们发现所有年龄段的总智商有所下降，但言语评分明显优于表现评分。对于智商较高的儿童来说，注意力集中问题尤其严重。勒吉斯等人（1994）建议这些儿童可能受益于利他林的使用。

T2“不明明亮物体”见于 50% 至 75% 的 NF1 儿童，最常见于基底神经节、小脑体和脑干。勒吉斯等人（1995）发现 18 名患有此类病变的儿童和 10 名未表现出此类病变的神经纤维瘤病儿童的平均智力没有差异。

席尔瓦等人（1997）指出，即使没有任何明显的神经病理学表现，据说 30% 至 45% 的 NF1 患者也会出现学习障碍。学习障碍可能包括平均智商分数下降、视觉知觉问题和空间认知能力受损。

施里姆舍等人（2003）发现 NF1 患者的视觉空间表现缺陷与注意力缺陷多动障碍（ADHD; 143465）之间存在关联。

不寻常的特点

肠道神经纤维瘤是冯·雷克林豪森神经纤维瘤病的一个公认特征，尽管很少见。Hashemian（1953）报道了患有肠纤维瘤病的 NF1 皮肤轻度改变的患者。Manley 和 Skyring（1961）在一名皮肤发生显着变化的患者中描述了导致胃肠道出血的肠道神经纤维瘤。楚等人（1999）描述了一名患有 NF1 的 10 岁女孩，她有 9 个月的贫血病史以及与空肠平滑肌瘤相关的少量胃肠道出血病史。

Massaro 和 Katz（1966）在对 76 名患者的研究基础上建立了间质性肺纤维化（纤维化肺泡炎）与 NF1 之间的关联。波特菲尔德等人（1986）描述了继发于间质性肺纤维化的肺动脉高压。

海耶斯等人（1961）报道了一名具有典型皮肤病变的患者出现与中胚层起源的巨大腹膜内肿瘤相关的低血糖。Diekmann 等人描述了不寻常的临床表现（1967）：肾动脉狭窄引起的高血压和阴蒂肥大。萨特芬等人（1995）描述了 4 名 NF1 患者的阴蒂肥大，并回顾了记录 26 名阴蒂受累 NF1 患者的文献。

黑泷等人（1993）描述了一名 13 岁日本男孩的病例，他在胸部 X 光检查中发现肺部有小结节。他没有症状。虽然没有NF1家族史，但他从出生起就全身多处出现咖啡斑，从7岁起就发现额头和背部有软皮下肿瘤。活检发现肺部病变为 II 型肺细胞乳头状腺瘤。此后六年，该患者一直没有出现任何症状。

Zacharin（1997）报告了一名患有 NF1 的 5 岁女孩和 8 岁男孩异常性早熟，影像学检查未能显示视束或视交叉有任何异常。先前的研究表明，视束病变的平均年龄为 3.6 ，纵向研究未能证明有症状的视束肿瘤在 6 岁后发生。Zacharin（1997）的 2 名患者在报告时分别为 11 岁和 14.7 岁。

巴胡等人（2001）报道了一个患有I型神经纤维瘤病的家庭，其中2名女孩因B型肠道神经元发育不良而患有先天性巨结肠（601223）。受影响的婴儿被发现存在 NF1 基因和 GDNF 基因突变的双杂合子（600837）。

神经纤维瘤性神经病

神经纤维瘤性神经病是 NF2 的常见特征，但也是 NF1 的罕见并发症，其特征是与增厚的周围神经弥漫性神经纤维瘤性改变相关的远端感觉运动神经病（Thomas 等，1990）。NF2相关的神经纤维瘤性神经病在临床和组织学上与NF1相关的神经纤维瘤性神经病完全不同（Sperfeld等，2002）。

费纳等人（2004）描述了来自 1 个诊所的 600 名 NF1 患者中有 8 名患有 NF1 和神经纤维瘤性神经病，因此表明频率为 1.3%。患者患有惰性对称性主要是感觉性轴突神经病，并且早期出现大量神经纤维瘤，异常发展。神经活检显示弥漫性神经纤维瘤改变和神经束膜破坏。两名患者出现了高度恶性周围神经鞘瘤。费纳等人（2004）描绘了一位耳大神经增厚的患者的颈部侧面。他们还描绘了腰椎研究显示神经纤维瘤涉及所有神经根，但不会造成脊髓压迫。在 2 名个体（613113.0040-613113.0041）中发现了致病突变，分子研究未发现任何整个基因缺失。费纳等人（2004）提出神经纤维瘤性神经病的病因可能是由雪旺细胞、成纤维细胞和神经束膜细胞之间不适当的信号传导引起的弥漫性神经病变过程。

节段性神经纤维瘤病

Nicholls（1969）描述了 2 例扇形（或节段）神经纤维瘤病，他合理地将其解释为代表体细胞突变。一名患者患有纵隔神经纤维瘤，在与内部病变部位相对应的皮肤区域，有 5 个小神经纤维瘤。Miller 和 Sparkes（1977）也报道了这一现象。

Zonana 和 Weleber（1984）举例说明了一名患者，该患者仅在身体右侧出现多处冯·雷克林豪森（von Recklinghausen）型咖啡斑。仅右眼存在虹膜错构瘤（Lisch 结节）。研究结果与节段性 NF1 一致。

Riccardi 和 Eichner（1986）将节段性形式称为 V 型神经纤维瘤病。 Combemale 等人（1994）提出了 2 例新的节段性 NF1 病例，并回顾了 88 例病例的报告。他们的一名患者是一名 71 岁女性，患有多发性皮肤肿瘤，仅限于躯干左侧，这些肿瘤从 41 岁起就出现了。

Ingordo 等人对 56,183 名 17 岁和 18 岁的年轻男性进行了调查（1995）发现11例NF1和1例节段性NF。在该组中，NF 的相对频率为 0.02%，节段性 NF 的相对频率为 0.0018%。从 1988 年 11 月到 1995 年 8 月，Wolkenstein 等人（1995）根据美国国立卫生研究院共识发展会议（1988）的标准，收治了 308 名 NF1 患者，根据 Riccardi（1982）分类，收治了 9 名节段性 NF 患者。这些发现和 Ingordo 等人的发现（1995）表明节段性 NF 的发生率比 I 型 NF 的发生率低约 30 倍。

廷舍特等人（2000）提供了分子证实，节段性神经纤维瘤病代表合子后 NF1 基因突变。使用 FISH，他们在一名节段性 NF 患者中发现了 NF1 微缺失，该患者的咖啡斑和雀斑仅限于身体的一个区域。该突变等位基因以马赛克形式存在于牛奶咖啡斑病变培养的成纤维细胞中，但在正常皮肤的成纤维细胞以及外周血白细胞中不存在。

▼ 临床管理

格罗斯等人（2020）在患有无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童中进行了一项开放标签 II 期临床试验，每天口服两次，剂量为每平方米体表面积 25 毫克，周期为 28 天。2015 年 8 月至 2016 年期间入组了 50 名儿童（中位年龄 10.2 ，范围 3.5-17.4 岁）。最常见的神经纤维瘤相关症状为 44 名患者毁容，33 名患者运动功能障碍，26 名患者疼痛。总共 34 名患者截至 2019 年 3 月 29 日，（68%）已确认有部分缓解，其中 28 人有持久缓解，持续 1 年或更长时间。患者的 10 分疼痛量表平均下降 2 分，健康相关的生活质量评分以及力量和运动范围的功能结果也得到改善。5 名患者因毒性作用（腹泻、体重增加、甲沟炎、皮肤溃疡和肌酐水平升高）而停止治疗；6名患者出现疾病进展。

▼ 遗传

克罗等人（1956）估计大约 50% 的 NF1 患者有新的突变。克罗等人（1956）估计受影响的男性和女性的相对生育力分别为 0.41 和 0.75。Samuelsson 和 Akesson（1988）估计神经纤维瘤病例的相对生育率为 78%，突变率介于 2.4 和 4.3 x 10（-5）之间。

Miller 和 Hall（1978, 1978）报道了母体可能对 NF1 严重程度产生影响。他们发现，受影响母亲所生的患者比受影响父亲所生的患者病情更严重。在他们对来自 54 个家庭的 62 名患者进行的系列研究中，只有 16 名患者是新突变。

Ritter 和 Riccardi（1985）研究了 111 个患有 NF1 的 3 代家庭，没有发现隔代的情况。他们认为常染色体显性 NF1 的外显率是完全的，而之前的相反印象未能认识到异质性、最小的临床表达和非亲子关系。

克莱门蒂等人（1990）使用经典分离分析方法，在 129 个意大利同胞样本中测试 NF1 的预期孟德尔分离率是否存在偏差。通过这种方法，他们获得了散发病例比例的最大似然估计，并估计 NF1 的突变率为每代 6.5 x 10（-5）配子。

贾达耶尔等人（1990）使用分子方法鉴定了 NF1 新突变的亲本起源。他们发现 14 个 NF1 家族中有 12 个家族的新突变具有父系起源。估计的突变率为万分之一，是人类疾病中最高的突变率之一（Huson 等人，1989），这表明 NF1 基因很大或具有其他一些结构特性。视网膜母细胞瘤也证明了新突变的父系起源具有相同的偏向性（180200）。这两种疾病均未显示出父亲年龄对突变发生率的影响（然而，Riccardi 等人（1984）报道了父亲年龄效应的增加。）

Stephens 等人在 10 个具有 NF1 突变的家庭中（1992）发现突变发生在父系衍生的 17 号染色体上。假设父系和母系 NF1 基因的突变频率相同，偶然观察到这一结果的概率估计小于 0.001。他们提出基因组印记的作用可能会增强父本 NF1 基因的突变，或者保护母本 NF1 基因免受突变。

伊斯顿等人（1993）研究了 3 个数量性状（牛奶咖啡斑的数量、皮肤神经纤维瘤的数量和头围）和 5 个二元性状（是否存在丛状神经纤维瘤、视神经胶质瘤、脊柱侧弯、癫痫和转介进行补习教育）。对于牛奶咖啡斑和神经纤维瘤，同卵双胞胎之间的相关性最高，一级亲属之间的相关性较低，远亲之间的相关性更低。同卵双胞胎之间的较高相关性表明表达变异中有很强的遗传成分，但远亲之间的较低相关性表明 NF1 基因座本身的突变类型仅起次要作用。除丛状神经纤维瘤外，所有 5 个二元特征也显示出显着的家族聚集性。这些性状的家族效应与多基因效应一致，但没有足够的数据来排除其他模型，包括 NF1 突变的显着影响。没有证据表明受影响个体的不同特征之间存在任何关联。伊斯顿等人（1993）得出结论，NF1 的表型表达在很大程度上是由其他“修饰”基因座的基因型决定的，并且这些修饰基因是性状特异性的。

拉扎罗等人（1994）观察到一个家庭，其中完全正常的父母有一个儿子和女儿患有临床严重的 NF1。同胞们没有表现出 NF1 基因内含子 38 中标记的父系等位基因遗传，而他们从父母那里获得了其他 NF1 标记的等位基因。对 NF1 基因该区域的探针进行分析显示，受影响的后代中存在涉及外显子 32 至 39 的 12 kb 缺失。在父亲的精子中，有 10% 被发现携带相同的 NF1 缺失，但在他的淋巴细胞 DNA 中未检测到异常。因此，这似乎是性腺嵌合的一个例子。

Snajderova 等人对患有 NF1 的捷克儿童进行了回顾性数据分析（2012）发现散发病例的频率为35.6%。NF1 散发病例父亲出生时的平均年龄为 32.0 ，而普通人群的平均出生年龄为 28.8 岁（p 小于 0.001）。患者的母亲年龄也高于一般人群，但不如父亲年龄差异显着。研究结果证实父亲高龄与散发性 NF1 的发生有关。

▼ 诊断

根据 1988 年美国国立卫生研究院关于神经纤维瘤病的共识发展会议，具有以下任意 2 种临床特征的个体可诊断为 NF1：（1） 6 个或更多牛奶咖啡斑，（2）腋窝或腋窝腹股沟雀斑，（3） 2 个或更多 Lisch 结节，（4） 2 个或更多神经纤维瘤，（5）视神经胶质瘤（OPG），（6）骨发育不良，以及（7）一级家族亲属患有 NF1（评论） Ferner 等人，2007 年和 Williams 等人，2009 年）。

克罗等人（1956）提出，存在 6 个斑点，每个斑点直径超过 1.5 厘米，对于诊断神经纤维瘤病是必要的。Crowe（1964）认为腋窝雀斑是一个特别有用的诊断线索。偶尔的特征包括脊柱侧凸、胫骨假关节、嗜铬细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、听神经瘤、视神经瘤、智力低下、高血压和低血糖。

Johnson 和 Charneco（1970）提出，神经纤维瘤病的牛奶咖啡斑可以通过存在大的细胞质中含有巨大色素颗粒的多巴阳性黑色素细胞的数量。丛状神经瘤是冯·雷克林豪森病所特有的：只有根据这一特征，组织病理学家才能做出明确的诊断。

沃德等人（1990）估计，可用的紧密连锁的侧翼 DNA 标记可以预测儿童 NF1 的准确度超过 98%。他们预测，即使 NF1 基因被克隆后，连锁测试可能仍然很重要。连锁标记可能比在可能导致特定家族中 NF1 的大量可能突变中筛选 1 个遗传事件更具成本效益。

古特曼等人（1997）提供了 NF1 和 NF2 的诊断评估和多学科管理指南。

克诺森等人（1998）报道了一项为期 10 年的前瞻性随访研究，对象为 209 名疑似患有 NF1 的儿童，其中 150 名最终被诊断为 NF1。巨头畸形、身材矮小、距离过远和胸部异常等轻微疾病特征在 NF1 儿童中非常普遍，并且与 6 岁时诊断出 NF1 显着相关。此外，具有3个或以上轻微疾病特征的儿童均被诊断为6岁以下的NF1。克诺森等人（1998）得出的结论是，对于诊断标准不充分的 6 岁以下儿童，记录轻微疾病特征可能有助于预测 NF1 的诊断。

Park 和 Pivnick（1998）使用蛋白质截短试验筛选了 15 名 NF1 患者的突变，并在其中 11 名（73%）患者中获得了阳性结果。cDNA 和基因组 DNA 测序鉴定出 10 种不同的突变。基因型和表型之间没有明显的相关性。

Ablon（2000）采访了 18 名受影响儿童的未受影响的父母，记录了他们的孩子被诊断为 NF1 的经历。作者发现，披露的方法往往与近年来提出的传达“坏消息”的建议不一致。她还发现某些因素可以帮助父母接受并更积极地适应孩子的诊断。这些因素包括医生对披露环境和风格的关注、传递适当和积极的信息、留出额外的时间进行仔细解释以及安排后续预约。

德贝拉等人（2000）研究了国家神经纤维瘤病基金会国际数据库中 1,893 名 21 岁以下的 NF1 患者，以确定 NIH 诊断标准中包含的特征出现的年龄。大约 46% 的散发性 NF1 病例在 1 岁时未能满足 NIH 诊断标准。几乎所有（97%；95% CI，94-98）NF1 患者在 8 岁时均符合诊断标准，并且全部在 20 岁时均符合诊断标准。被列为 NIH 标准的临床特征通常出现的顺序是牛奶咖啡斑、腋窝雀斑、Lisch 结节和神经纤维瘤。有症状的视神经胶质瘤通常在 3 岁时被诊断出来，特征性骨病变通常在出生后的第一年就很明显。

费纳等人（2007）提供了根据器官系统诊断和管理 NF1 的指南，以及遗传咨询的建议。

为了与标准 NIH 诊断标准相比，评估 NF1 相关脉络膜异常作为疾病诊断标准的诊断性能，Parrozzani 等人（2015）在一项研究中使用近红外成像，对 140 名连续患有 NF1（至少 2 个诊断标准）的儿科患者（0-16 岁）、50 名疑似患有 NF1（1 个诊断标准）和 42 名健康个体进行了研究。在 72 名受影响个体（60.5%）和 1 名疑似患有 NF1 的儿童（2.4%）中检测到 NF1 相关异常；该标志的可行性率为82%。健康个体没有脉络膜异常。NF1相关脉络膜异常的敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值分别为0.60、0.97、0.98和0.45。与标准 NIH 标准相比，NF1 相关脉络膜异常的存在是阳性预测值的第三个参数，敏感性、特异性和阴性预测值的第四个参数。与Lisch结节相比，脉络膜异常具有更高的特异性和阳性预测值。帕罗扎尼等人（2015）得出结论，脉络膜异常是儿童 NF1 的诊断标志。

▼ 测绘

通过对 15 个犹他州亲属与 NF1 的连锁分析，Barker 等人（1987, 1987）在 17 号染色体上发现了一个位点，距着丝粒约 4 cM（theta = 0.04 处的 lod 得分为 4.21）。没有证据表明遗传异质性。塞辛格等人（1987, 1987）提出的证据表明 NF1 基因与 17q12-q22 上的神经生长因子受体基因（NGFR; 162010）相关（θ 0.14 处的峰值 lod 得分为 4.41）。然而，两个基因座之间的交叉表明 NGFR 突变并不是根本缺陷。

根据 Fanconi（1933）报道的一个家系发生神经纤维瘤病和半乳糖激酶缺乏症（230200）的基础上，Stambolian 和 Zackai（1988）认为 NF1 位点可能与 17q24 上的 GALK1 基因（604313）密切相关。该家族中受影响的同胞之一是第一个通过酶法鉴定出半乳糖激酶缺乏症的病例（Gitzelmann，1965）。该兄弟姐妹的父母是堂兄弟姐妹，母亲患有 NF1。

莱德贝特等人（1989）描述了一名 NF1 患者，其染色体 17q11.2 和染色体 22 之间存在平衡易位。人-小鼠体细胞杂交研究允许定位 ERBA1（THRA; 190120）、ERBB2（164870）和（CSF3; 138970） 17q11.2 断点远端，HHH202（D17S33）和 β-晶状体蛋白（CRYB1; 123610）靠近 17q11.2 断点。施密特等人（1987）报道了一个家庭，其中一名母亲和两名患有 NF1 的孩子有平衡易位 t（1;17）（p34.3;q11.2）。梅农等人（1989）进一步研究了 Schmidt 等人描述的易位 t（1;17）（1987）。在仅含有衍生1号染色体的体细胞杂交系中，他们发现断点发生在SRC2（164940）和D1S57之间，两者相距14 cM。易位断点位于 17 号染色体上 D17S33 和 D17S58 之间，这些标记也在 4 cM 区域内位于 NF1 的侧翼。

万斯等人（1989）报告了 6 个多代 NF1 家族的连锁研究，使用了 9 个已知位于 17 号染色体着丝粒周围区域的标记。最接近的标记是 HHH202（对数值为 3.86）。给出了 NF1 与所有研究标记物的两点 Lod 分数，并确定了最可能的基因顺序。Seizinger 等人也报道了类似的研究（1989），他使用 17 号染色体上的 6 个紧密连锁的标记进行了多点连锁分析（HHH202 的对数值为 3.83）。作者根据连锁数据得出结论，NF1 基因对应到 17 号染色体的长臂而不是短臂。

Diehl 等人报道了涉及 17 号染色体上 NF1 位点和着丝粒周围标记的进一步连锁研究（1989），马修等人（1989），Upadhyaya 等人（1989），Kittur 等人（1989），戈德加等人（1989）和斯蒂芬斯等人（1989）。戈德加等人（1989）总结了国际 NF1 联动联盟的结果。8 个研究小组使用 17 号染色体中心区域的 31 个标记，研究了 142 个 NF1 家族的 700 多名受影响者。从这些研究中得出的最佳基因顺序是 pter--pA10-41--EW301--cen-- pHHH202--NF1--EW206--EW207--EW203--CRI-L581--CRI-L946--HOX2--NGFR--qter。

O'Connell 等人报告了有关 17 号染色体 NF1 区域的物理绘图数据（1989），喷泉等人（1989），费恩等人（1989）和 Upadhyaya 等人（1989）。

华莱士等人（1989）描述了来自人类染色体 17q11.2 的 NotI 片段，该片段在 2 名 NF1 患者中检测到涉及 17q 易位的断点（Ledbetter 等，1989；Schmidt 等，1987）。喷泉等人（1989）将一系列 17 号染色体 NotI 连接克隆定位到近端 17q，并通过脉冲场凝胶电泳对其进行研究，以确定涉及 2 名 NF1 患者中存在的 17q11.2 平衡易位的断点区域。一种克隆 D17S133 在 2 名患者中的 1 名中识别出断点。脉冲场图表明断点位于克隆片段的 10 至 240 kb 范围内。同样，奥康奈尔等人（1989）分离出人类粘粒并将其定位到 NF1 附近。一个粘粒探针表明，两名患者的断点（可能是 NF1 基因）包含在 600 kb NruI 片段内。

耶格尔等人（1990）分离出 5 个直接定位于 2 个 NF1 易位近端的粘粒和 11 个直接定位于它们远端的粘粒。其中，每个区域有 2 个粘粒被发现与疾病位点相关，并且这 4 个粘粒中的 3 个未显示重组。一个远端粘粒通过脉冲场凝胶分析检测到 2 个 NF1 易位，并被 Yagle 等人使用（1990）生成覆盖易位的远程限制图。

▼ 分子遗传学

NF1 基因种系突变

华莱士等人（1990）从染色体 17q11.2 上的候选 NF1 区域鉴定出一个大转录本，该转录本在 3 名 NF1 患者中被破坏。Ledbetter 等人之前曾报道过其中两名患者（1989）和施密特等人（1987）分别认为易位涉及 t（17;22）和 t（1;17）。第三位患者被发现有 0.5 kb 的插入。这些变化扰乱了所有 3 名患者中 NF1 转录本的表达，这与它作为肿瘤抑制因子的假设一致。

Upadhyaya 等人使用脉冲场凝胶电泳（1990）在 90 名无关的 NF1 患者中，有 1 名发现了 17q 近端部分的 90 kb 缺失。维斯科奇尔等人（1990）在 3 名 NF1 患者的 17q 易位断点处的基因中检测到 190、40 和 11 kb 的缺失。

Wallace 等人在一名 NF1 患者中（1991）在 NF1 基因的内含子中发现了 Alu 序列的插入，导致剪接和移码过程中下游外显子的缺失（613113.0001）。考森等人（1990）在 NF1 患者的 NF1 基因中发现了 2 个不同的点突变（L348P, 613113.0003 和 R365X, 613113.0004）。乌帕迪亚亚等人（1992）在 NF1 患者中鉴定出多种种系 NF1 突变（参见例如 613113.0006-613113.0009）。

海姆等人（1994）指出，虽然在数百名 NF1 患者中寻找突变，但到 1994 年 8 月，总共 78 名个体中仅报告了 70 种种系突变；仅在多达 6 名无关患者中发现了 R1947X（613113.0012）突变。已鉴定的 NF1 突变包括 14 个大（大于 25 bp）缺失、3 个大插入、18 个小（小于 25 bp）缺失、8 个小插入、6 个无义突变、14 个错义突变和 7 个内含子突变。由于翻译提前终止，70 个突变中至少有 56 个（80%）可能编码截短的蛋白质。

海姆等人（1995）使用蛋白质截断测定来鉴定从代表整个 NF1 编码区的 5 个 RT-PCR 产物体外合成的异常多肽。在临床诊断的 20 名家族性或散发性 NF1 患者中，有 14 名患者观察到截短的多肽，另外 1 名患者仅出现牛奶咖啡斑且没有其他诊断标准。通过 DNA 测序来表征导致异常多肽产生的突变；这 14 个人中有 13 种之前未发表的突变被鉴定出来。由于整个 NF1 编码区跨越每个个体，因此首次识别出 NF1 截短突变的分布：突变相对均匀地分布在整个编码区。乌帕迪亚亚等人（1995）指出，向 NF1 突变分析联盟报告的突变不到 90 个，并且仅公布了其中 76 个突变的详细信息。他们描述了通过 SSCP 分析和异源双链体分析鉴定出的 5 个新突变，以及通过分析具有内含子特异性微卫星标记的家族鉴定出的 3 个基因内缺失。

乌帕迪亚亚等人（1997）对 320 名无关的 NF1 患者进行了 NF1 基因 GAP（RASA1; 139150）相关区域的突变筛查，该区域由外显子 20-27a 编码，具有已知的生物学功能。在总共 20 名患者中发现了 NF1-GRD 区域的 16 个不同病变。在这些损伤中，14 个是新的，总共包括 3 个错义、2 个无义和 3 个剪接位点突变以及 6 个 1 至 4 bp 的缺失。

克洛泽等人（1998）在一名具有典型多症状 NF1 表型（包括恶性神经鞘瘤）的患者中发现了 NF1 基因的错义突变（R1276P；613113.0022）。该突变特别废除了神经纤维蛋白的 Ras-GTP 酶激活功能，提供了直接证据表明神经纤维蛋白 GAP 活性的失败是 NF1 发病机制的关键因素。研究结果还表明，旨在降低神经嵴衍生细胞中 Ras-GTP 水平的治疗方法将是有效的。

乌帕迪亚亚等人（2003）描述了一个葡萄牙家庭，其中 3 名成员具有 NF1 的临床特征，但每个人都有不同的 NF1 基因潜在缺陷；参见 613113.0030-613113.0032。作者推测了这种不寻常情况的机制。

克鲁韦等人（2003）对来自 17 个家庭的 20 名脊柱肿瘤患者进行了与 NF1 相关的临床症状和 NF1 突变的检查。11个家系的12名患者中发现了典型的NF1特征，该组11名指标患者中有10名发现了NF1突变，其中包括8个截短突变、1个错义突变和1个NF1全基因缺失。来自6个家庭的8名患者除了多发性脊柱肿瘤外没有或仅有少量额外的NF1相关症状，这些肿瘤在所有病例中对称分布，并影响了6名患者的全部38个神经根。后一组6名指标患者中的4名仅发现轻度NF1突变，包括基因3-prime末端第47号外显子的1个剪接突变、2个错义突变和1个无义突变。数据表明，脊柱肿瘤患者可出现多种NF1症状和NF1突变；然而，没有或只有少数额外 NF1 症状的患者可能是一个亚组，或者可能患有不同形式的 NF1，可能与较轻的 NF1 突变或其他基因改变有关。

Henderson 等人在一名患有无虹膜（106210）、小眼症、小头畸形和牛奶咖啡斑的女孩中（2007）鉴定了 PAX6（R38W; 607108.0026）、NF1（R192X; 613113.0046）和 OTX2（Y179X; 600037.0004）基因的杂合突变。她的母亲携带 NF1 和 PAX6 突变，患有 NF1 并伴有典型的眼部缺陷；此外，虽然她的眼睛大小正常，但角膜较小，还患有白内障、视神经发育不全、眼球震颤和轻度虹膜基质发育不全，瞳孔大小正常。先证者的父亲患有多种眼部缺陷（MCOPS5；610125），之前曾由 Ragge 等人进行过研究（2005）并且是OTX2无义突变的杂合子。亨德森等人（2007）指出，考虑到 PAX6、OTX2 或 NF1 的突变可能导致各种严重的发育缺陷，先证者的表型出奇地温和。

体细胞镶嵌

科尔曼等人（1996）报道了一名 NF1 患者，由于 NF1 基因区域存在大量母源性缺失，该患者呈体细胞嵌合体。该缺失至少从基因5引物末端附近的外显子4延伸到3引物末端附近的内含子39，并且包括至少100kb。科尔曼等人（1996）表明缺失发生在相对较早的发育时间点，因为该患者的 NF1 迹象不是节段性的，并且中胚层和外胚层衍生的细胞都受到影响。

范登布鲁克等人（2004）描述了一名全身出现 NF1 表现的患者，但保留了一些轮廓分明的皮肤部分未受影响，这表明存在回复性嵌合体。通过使用长程 RT-PCR 的突变分析发现了大的基因内缺失。在外显子 13 和外显子 28 中鉴定出外显子内断点，导致基因组水平上 99,571 bp 的缺失。对多个组织的分析表明存在 2 个遗传上不同的细胞群，证实了这种 NF1 突变的体细胞嵌合现象。通过证明位于缺失区域的标记的杂合性来排除回复嵌合体。这一发现意义重大，因为该患者受到严重且普遍的影响，在临床上无法与典型的 NF1 患者区分开来，但在细胞水平上表现出遗传嵌合性。

NF1 基因的体细胞突变：杂合性丧失

斯库塞等人（1989）观察到，与来自同一患者的非肿瘤组织的 DNA 相比，来自 NF1 患者恶性肿瘤的 DNA 中 17q NF1 区域的 DNA 标记丢失。在遗传性病例中，肿瘤中残留的 NF1 等位基因来自受影响的父母。研究结果表明，NF1 中的恶性肿瘤是由于肿瘤抑制基因纯合性缺陷（即杂合性丧失）而产生的。然而，良性神经纤维瘤中未检测到 LOH。这一发现表明，神经纤维瘤起源于多克隆或单克隆，但其产生机制与 NF1 恶性肿瘤不同。

梅农等人（1990）在 NF1 衍生的良性肿瘤标本中发现 17q 近端区域没有缺失。然而，来自 NF1 患者的神经纤维肉瘤在 NF1 定位区域之外的 17p 上显示多态性 DNA 标记的等位基因丢失。由于常见的缺失区域包括 p53 基因（191170）的位点，因此他们通过对 PCR 扩增的 DNA 进行直接测序来寻找神经纤维肉瘤中的 p53 改变。他们在 7 个神经纤维肉瘤中的 2 个中发现了 p53 基因外显子 4 的点突变。

香农等人（1992）回顾了 NF1 中白血病的发生。在 21 例患有家族性 NF1 的青少年慢性粒细胞白血病儿童中，有 16 例的遗传性疾病是从母亲遗传的。21 名儿童中，有 17 名男孩。12 名男孩和 4 名女孩从母亲那里遗传了 NF1，以及 5 名从父亲那里遗传了该疾病的男孩患上了骨髓性白血病。未观察到父女遗传。香农等人（1992）发现，在 5 名患有骨髓单体 7（Mo7）的儿童中，3 名患有 NF1，另外 2 名有 NF1 的暗示证据。总而言之，患有 NF1 的儿童白血病中存在 7 号染色体缺失，这是一种有利于 NF1 母体遗传的遗传模式，而且男孩明显倾向于发展为 7 号单体白血病，这表明表观遗传因素可能在肿瘤发生的多步骤机制中发挥作用一名角色。

Legius 等人在 NF1 患者的神经纤维肉瘤中进行了研究（1993）发现一条染色体上 NF1 基因的体细胞缺失，以及所有 17 号染色体多态性的 LOH。因此，在分子水平上证明了NF1的纯合失活，为NF1是抑癌基因的观点提供了有力的支持。

香农等人（1994）在 11 名患有恶性骨髓疾病的 NF1 儿童中，有 5 名在骨髓中发现了 NF1 的 LOH。在每种情况下，NF1 等位基因均遗传自患有 NF1 的父母，而正常等位基因则被删除。在与 NF1 相关的良性肿瘤中尚未报告有结构性杂合性丧失，仅在少数恶性神经嵴肿瘤和一些肿瘤衍生细胞系中检测到。这些数据提供的证据表明，NF1 可能在恶性骨髓疾病中发挥肿瘤抑制等位基因的作用，并且神经纤维蛋白是早期骨髓生成中 RAS 的调节因子。

科尔曼等人（1995）检查了与 NF1 良性神经纤维瘤相关的“2-hit”假说。他们利用 NF1 基因内多态性以及 17 号染色体侧翼和更远端区域的标记，研究了来自 5 名无关 NF1 患者的 22 个神经纤维瘤的杂合性丢失。其中 8 个肿瘤显示出涉及 NF1 的体细胞缺失，表明 NF1 失活至少与某些神经纤维瘤有关。另一方面，斯塔克等人（1995）对神经纤维瘤雪旺细胞进行单细胞 PCR 检测，发现 NF1 基因的两个等位基因都存在；即，没有证据表明杂合性因不分离、大量缺失或体细胞重组而丧失。他们承认不能排除使野生型等位基因失活的小突变。

沉等人（1996）推测神经纤维瘤的发生可能需要另一个基因的第二次突变，或者它们可能是由于 1 个等位基因的丢失而产生的。另一种可能性是 NF1 基因需要第二次突变。

尽管一些观察结果支持 NF1 基因产物是参与 RAS 信号转导途径的肿瘤抑制因子的论点，但直到 Sawada 等人的报告之前，尚未在真皮神经纤维瘤的两个 NF1 等位基因中发现突变（1996）。之前通过体细胞杂交分析（Kayes et al., 1994）和淋巴母细胞 FISH（Leppig et al., 1996）均显示他们的患者存在 NF1 位点的亚显微缺失。该缺失将至少 125 kb 着丝粒和 135 kb 端粒延伸至 NF1。作为医疗护理的一部分，患者选择性地通过手术切除了头皮神经纤维瘤。泽田等人（1996）表明肿瘤 DNA 在另一个等位基因的 NF1 外显子 4b 中存在 4 bp 缺失。作者表示，这是首次报告明确鉴定出良性神经纤维瘤中仅限于 NF1 位点的体细胞突变，该突变来自已知 NF1 体质突变的 NF1 个体。

患有 NF1 的幼儿患恶性骨髓疾病的风险是正常风险的 200 至 500 倍。赛德等人（1997）发现患有 NF1 并发恶性骨髓疾病的儿童的骨髓细胞中 NF1 等位基因失活。他们利用体外转录和翻译系统，对 18 名此类儿童的骨髓样本进行了筛选，以发现导致蛋白质截短的 NF1 突变。通过对患者以及家族性 NF1 病例中受影响父母的基因组 DNA 进行直接测序，证实了突变。8 名患有 NF1 基因截短突变的儿童中，有 5 名的骨髓样本中不存在正常的 NF1 等位基因。

已发现 NF1 患者中发生的亚恶性肿瘤表现出杂合性丧失，这与 Knudson 的 2-hit 假说一致，其中 1 个等位基因本质上失活，另一个等位基因发生体细胞突变。Colman 等人描述了良性神经纤维瘤中的体细胞 NF1 缺失（1995） Sawada 等人报道了真皮神经纤维瘤中 NF1 基因两个拷贝的突变（1996）。塞拉等人（1997）对 17 名患者的 60 例神经纤维瘤进行了 LOH 分析，其中 9 例有该病家族史，8 例为散发病例。25% 的神经纤维瘤中发现了 LOH（相当于 53% 的患者）。此外，他们发现，在家族性病例患者的神经纤维瘤中，缺失发生在不随疾病遗传的等位基因中，这表明 NF1 基因的两个拷贝在这些肿瘤中都失活了。作者得出结论，良性神经纤维瘤中 NF1 基因似乎存在双重失活。

Skuse 和 Cappione（1997）回顾了 NF1 广泛临床变异的可能分子基础，甚至在同一家族的受影响成员中也观察到了这一点（Huson 等，1989）。可能涉及选择性剪接和 RNA 编辑的复杂性。Skuse 和 Cappione（1997）提出，用于解释 NF1 肿瘤发生的肿瘤抑制因子失活的经典 2-hit 模型可以扩展到包括调节 NF1 基因表达的转录后机制。这些机制的畸变可能在观察到的临床变异中发挥作用。

克鲁韦等人（1999）指出，丛状神经纤维瘤可见于约 30% 的 NF1 患者，常常引起严重的临床症状。他们使用 4 个基因内多态性标记，在 14 例 NF1 患者丛状神经纤维瘤中的 8 例中鉴定出了 LOH。研究结果表明，第二个等位基因的丢失，以及因此导致的 NF1 基因的两个等位基因的失活，与丛状神经纤维瘤的发展有关。还检查了 14 个丛状神经纤维瘤的 TP53 基因突变情况；没有发现突变。

艾森巴斯等人（2000）描述了一种寻找神经纤维瘤中 NF1 基因体细胞失活的系统方法。在这些研究过程中，他们鉴定了 2 个新的基因内多态性：四核苷酸重复和 21 bp 重复。在来自 4 名不同 NF1 患者的 7 个神经纤维瘤中，他们检测到 3 个肿瘤特异性点突变和 2 个 LOH 事件。结果表明，微小突变的发生频率与良性神经纤维瘤中 LOH 的频率相似，并且 NF1 基因的体细胞失活是这些肿瘤中的普遍现象。艾森巴斯等人（2000）得出结论，个体 NF1 患者的各种肿瘤中发生的体细胞突变谱可能有助于理解 NF1 表型的可变表达性。

神经纤维瘤可能是由 S100+ 雪旺细胞中 NF1 失活引起的。鲁特科夫斯基等人（2000）证明从神经纤维瘤中分离的成纤维细胞携带至少 1 个正常 NF1 等位基因，并表达 NF1 mRNA 和蛋白质，而来自 7 个相同肿瘤中的 4 个的 S100+ 细胞完全缺乏 NF1 转录本。作者无法记录肿瘤 S100+ 细胞系中的第二次 NF1 突变，并推测除了雪旺细胞和/或其他神经嵴衍生物中 NF1 失活之外，其他分子事件也有助于神经纤维瘤的形成。

为了确定导致 NF1 肿瘤发生的体细胞突变，John 等人（2000）研究了 82 个肿瘤的 DNA 和 45 名 NF1 患者的血液。在所研究的 82 个肿瘤中，有 10 个（12%）发现杂合性丢失（LOH），SSCP/异源双链体分析发现了 2 个体细胞突变和 5 个新的种系突变。约翰等人（2000）表明体细胞突变的低检出率可能表明甲基化等替代机制参与了 NF1 肿瘤的形成。然而，他们也承认突变可能存在，但由于大小、位置或筛查方法的敏感性而未被识别。

塞拉等人（2000）培养了来自 10 个具有 NF1 突变特征的神经纤维瘤的雪旺细胞（SC）和成纤维细胞的纯群体，发现在所有研究的肿瘤中，SC 而不是成纤维细胞在 NF1 位点上存在体细胞突变。通过在不同的体外条件下培养神经纤维瘤来源的 SC，获得了 2 个遗传上不同的 SC 亚群：NF1 -/- 和 NF1 +/-。作者推测，SC 中的 NF1 突变与神经纤维瘤的形成相关，而成纤维细胞中则不然，并且神经纤维瘤中只有部分 SC 的两个 NF1 等位基因都发生突变。

塞拉等人（2001）指出，NF1 基因的大尺寸以及神经纤维瘤的多细胞组成，极大地阻碍了这些肿瘤中第二次打击（体细胞 NF1 突变）的表征。他们展示了他们小组研究的整套神经纤维瘤的体细胞 NF1 突变分析，这些神经纤维瘤由来自 32 名 NF1 患者的 126 个肿瘤组成。他们鉴定了 45 个孤立的体细胞 NF1 突变，其中 20 个突变是首次报道。在点突变中，影响 NF1 基因正确剪接的突变很常见，这与生殖系 NF1 突变的报告结果一致。在大多数情况下，他们能够确认 NF1 基因的两个拷贝均已失活。对来自同一患者的超过 1 个肿瘤的研究有助于鉴定种系突变，并且在难以确定的情况下，培养神经纤维瘤并清除成纤维细胞有助于 LOH 检测。

韦斯特等人（2003）对 2 名 NF1 患者的大量神经纤维瘤进行了突变筛查，发现这两名患者的点突变、小缺失和插入占主导地位，作为第二次命中突变。报告了七种新突变。结合显示 LOH 是其他患者神经纤维瘤中主要的第二次打击的研究结果，这些结果表明不同的因素可能会影响体细胞突变率，从而影响不同患者的疾病严重程度。

马尔滕斯等人（2007）报道了 3 名无关的 NF1 患者：1 名患有神经纤维瘤和色素性皮肤改变，其中 1 名患有神经纤维瘤和色素性皮肤改变，2 名患者分别患有孤立性神经纤维瘤和色素性皮肤改变，与节段性疾病一致。对各种组织和细胞类型的详细分子分析显示，神经纤维瘤的雪旺细胞中的双等位基因 NF1 失活，以及牛奶咖啡结节的黑素细胞中的双等位基因 NF1 失活。这些数据提供了分子证据，表明患者的独特临床表现是由于 NF1 突变的体细胞嵌合性造成的，并且嵌合表型反映了胚胎时间。

鲍什等人（2007）对 37 名年龄 14 至 70 岁的嗜铬细胞瘤和 NF1 患者进行了 NF1 基因突变扫描，并使用 NF1 基因内部和周围的标记进行杂合性丢失分析。在 21 名患有相应肿瘤的患者中，67% 的患者表现出 NF1 位点非突变等位基因的体细胞缺失，而 12 名散发性肿瘤中只有 0 名患者出现体细胞缺失（p = 0.0002）。总体而言，37 名患者中有 86% 存在外显子或剪接位点突变，14% 存在大量缺失或重复；79% 的突变是新的。35% 的半胱氨酸-丝氨酸丰富结构域（CSR）受到影响，但 RAS GTP 酶激活蛋白结构域（RGD）仅 13% 受到影响。任何临床特征（特别是嗜铬细胞瘤的表现和严重程度）与 NF1 突变基因型之间似乎没有关联。

贾菲-坎帕纳奇综合征

贾菲-坎帕纳奇综合征（JCS）描述了无神经纤维瘤个体的长骨多发性非骨化纤维瘤、下颌巨细胞病变和牛奶咖啡斑的复合体。有人提出 JCS 可能是 1 型神经纤维瘤病的一种形式。斯图尔特等人（2014）对患有 Jaffe-Campanacci 综合征或 Jaffe-Campanacci 综合征相关特征的患者进行了种系 NF1、SPRED1（609291）和 GNAS1（139320）突变测试。斯图尔特等人（2014）还对非骨化性纤维瘤和巨细胞病变进行了体细胞 NF1 突变测试。在 14 名患有多发牛奶咖啡斑和多发非骨化性纤维瘤或巨细胞病变（“经典”Jaffe-Campanacci 综合征）的患者中，有 13 名被鉴定出致病性种系 NF1 突变；所有 13 名患者均符合 NIH 的 NF1 诊断标准。在 2 个巨细胞病变中检测到体细胞 NF1 突变，但在 2 个非骨化性纤维瘤中未检测到。在 7 名患有 Jaffe-Campanacci 综合征、非骨化性纤维瘤或巨细胞病变的 NF1 阴性患者中，未检测到 SPRED1 或 GNAS1（外显子 8）突变。斯图尔特等人（2014）得出的结论是，他们的研究首次证明了影响 2 名不相关患者的 2 例巨细胞病变中 NF1 的特定体细胞二次突变，将其确定为 NF1 相关肿瘤。

▼ 发病机制

本尼迪克特等人（1968）研究了神经纤维瘤病的色素异常与奥尔布赖特多骨性纤维发育不良的关系。着色区域的总体外观并不总是可靠的。然而，特殊的显微镜研究显示，正常皮肤和神经纤维瘤病斑的马尔皮基细胞或黑素细胞中存在巨大的色素颗粒，但在奥尔布赖特综合征中很少见。

菲亚科等人（1971）通过对患有 von Recklinghausen 病的 G6PD AB 杂合子的神经纤维瘤进行分析得出结论，每个肿瘤必须起源于许多细胞，也许至少 150 个。虽然神经纤维瘤病的良性肿瘤本质上是多克隆的，但恶性病变（神经纤维肉瘤）是单克隆的（弗里德曼等人，1982）。

申肯等人（1974）报道冯雷克林豪森病患者血清中神经生长刺激活性增加。坎特等人（1980）表明，在中枢神经纤维瘤病中，仅神经生长因子的抗原活性增加，而在外周神经纤维瘤病中，仅神经生长因子的功能活性增加。

Skuse 等人在 30 名患有 NF1 的无关女性中，有 8 名患有 NF1（1989）发现了 PGK（311800） RFLP 的杂合性，可用于测试克隆性。在所有 8 例中，神经纤维瘤似乎都是单克隆起源的。这些结果支持这样的观点，即 NF1 中的良性神经纤维瘤的产生机制与恶性肿瘤不同。

NF1的所有病变、良性和恶性肿瘤、牛奶咖啡斑、Lisch虹膜结节等，可能是两种突变的结果，即遗传性突变和正常同源物的第二次突变。Collins（1993）认为，同一家族成员临床表现的广泛变异性与确定第二次突变涉及哪些细胞以及处于哪个发育阶段的机会因素有关。还表明了该疾病的进行性。

Koivunen 等人使用针对 NF1 蛋白的多克隆抗体（2000）发现在高钙培养基中诱导分化时，培养的人角质形成细胞中 NF1 蛋白的表达增加。NF1 蛋白似乎与中间丝细胞骨架相关，并在桥粒形成期间表达最高水平。与对照角质形成细胞相比，来自 NF1 患者的培养角质形成细胞显示出细胞大小和形态的变异性增加，这表明 NF1 突变可能会改变细胞骨架的组织。作者提出，NF1 肿瘤抑制基因部分通过在细胞接触形成过程中控制细胞骨架的组织来发挥其作用。

库克等人（1998）提出了这样的假设：一些单倍体不足疾病是由于对基因起始随机延迟或基因表达中断的敏感性增加造成的，这些事件通常通过增加基因拷贝数来缓冲，并且对剂量补偿相对不敏感。凯克默等人（2002）将这一思路应用于肿瘤抑制基因 NF1，并证明该基因的单倍体不足会导致培养的 NF1 黑素细胞中树突形成的变异增加。NF1 和对照黑素细胞之间的这些形态差异是通过数学模型描述的，其中细胞被认为是自组织自动机。该模型描述了细胞对设定点的调整，并包括允许随机过程的噪声项。它描述了对照和 NF1 黑素细胞的实验数据。Kemkemer 等人在细胞中单倍体 NF1 不足（2002）发现信噪比的改变可以检测到，因为在 3 个研究的形态参数中的 2 个中，树突形成的变化增加。他们认为，体内 NF1 单倍体不足会导致细胞调节噪音增加，并且单倍体不足的这种效应也可能存在于其他肿瘤抑制因子中。

▼ 群体遗传学

Littler 和 Morton（1990）回顾了 4 项 NF1 研究的数据，得出以下结果：出生时携带者发生率为 0.0004；基因频率为0.0002；新鲜突变病例比例为0.56。拉扎罗等人（1994）给出的 NF1 发病率约为 3,500 分之一，并指出大约一半的病例是新突变的结果。

加蒂等人（1994）发现以色列年轻人患 NF1 的频率异常高。他们对 374,440 名服兵役的 17 岁犹太新兵进行了调查，得出的结论是，其中 390 人患有 NF1。患病率为1.04/1,000（男性为0.94/1,000，女性为1.19/1,000），比之前报告的患病率高2至5倍。NF1 在父母为北非和亚洲血统的年轻人中更为常见（分别为 1.81/1,000 和 0.95/1,000），而在欧洲和北美血统的年轻人中则较少见（0.64/1,000）。所有这些差异均具有统计学意义；加蒂等人（1994）认为，部分原因可能是 NF 群体的父母年龄较高（如北非和亚洲家庭中子女数量较多所表明的那样）或创始人效应或两者兼而有之。

波伊霍宁等人（2000）研究了芬兰北部 NF1 的流行病学。观察到的 NF1 总体患病率为 1:4,436，发病率为 1:3,647。没有证据表明 NF1 存在地理聚集，DNA 研究中也没有任何连锁不平衡的迹象。

▼ 动物模型

辛里奇斯等人（1987）表明，人 T 淋巴细胞病毒 1 型（HTLV-1）的 TAT 基因在其自身长末端重复序列的控制下能够在转基因小鼠中诱导肿瘤。这些肿瘤的形态学和生物学特性表明与 NF1 非常相似。转基因tat小鼠在大约3个月大时同时出现多个肿瘤，并且该表型成功地传递了3代。肿瘤起源于周围神经的神经鞘，由神经周围细胞和成纤维细胞组成。然而，为了确定这种人类逆转录病毒感染与冯·雷克林豪森病之间的联系，需要神经肿瘤和其他软组织肿瘤患者中 HTLV-1 感染的证据。

席尔瓦等人（1997）发现杂合 Nf1 基因敲除小鼠（Nf1+/-）表现出与患有 NF1 的人类相似的学习和记忆缺陷。这些缺陷仅限于特定类型的学习，是完全渗透性的，可以通过扩展训练来弥补，并且不涉及简单联想学习的缺陷。

沃格尔等人（1999）发现顺式中携带无效 Nf1 和 p53（191170）等位基因的小鼠 100% 在 3 至 7 个月大时出现软组织肉瘤。肉瘤在两个基因位点均表现出杂合性缺失（LOH），并表达神经嵴衍生物和人类 NF1 恶性肿瘤的表型特征。沃格尔等人（1999）得出的结论是，他们的数据和 Cichowski 等人的数据（1999）表明，p53肿瘤抑制基因中的额外突变是使Nf1+/-小鼠神经嵴衍生细胞易于恶性转化所必需的。沃格尔等人（1999）指出，他们的分析提供了证据，证明 NF1 相关的横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤可能起源于神经嵴，并为恶性 Triton 肿瘤（MTT）的发展提供了可能的解释。从 MTT 中分离的细胞系同时表达施万细胞和平滑肌标记物，通常在同一肿瘤细胞中。这些肿瘤的表型与多能神经嵴干细胞的永生化一致，在正常情况下采用神经胶质、平滑肌或神经元的命运。与人类不同，Nf1 突变杂合的小鼠不会患上神经纤维瘤。

西霍夫斯基等人（1999）证明由部分 Nf1-/- 细胞组成的嵌合小鼠确实会形成神经纤维瘤，这表明野生型 NF1 等位基因的丢失是肿瘤形成的速率限制。此外，Cichowski 等人（1999）表明携带 Nf1 和 p53 相关种系突变的小鼠会发生恶性周围神经鞘瘤，这支持了 p53 突变在恶性周围神经鞘瘤发展中的协同和因果作用。西霍夫斯基等人（1999）得出的结论是，这两种小鼠模型，无论是 Nf1 完全缺失的嵌合模型还是携带 Nf1 和 p53 LOH 的模型，都提供了解决疾病发展的基本问题和测试治疗策略的方法。

患有 NF1 的人患视神经胶质瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的风险增加。TP53肿瘤抑制基因通常在星形细胞瘤的亚型中发生突变，这些星形细胞瘤在年轻时发生并缓慢进展为胶质母细胞瘤（称为继发性胶质母细胞瘤，与从头快速发展的原发性胶质母细胞瘤相反）。赖利等人（2000）提出了一种涉及 2 个肿瘤抑制基因 NF1 和 Trp53（TP53）突变的小鼠星形细胞瘤模型。显示了从低级别星形细胞瘤到多形性胶质母细胞瘤的一系列星形细胞瘤阶段，因此可以准确地模拟涉及 TP53 缺失的人类继发性胶质母细胞瘤。这是第一个报道的由肿瘤抑制因子缺失而不是转基因癌基因过度表达引发的星形细胞瘤小鼠模型。

科斯塔等人（2001）培育出缺乏选择性剪接外显子 23a 的小鼠，该外显子 23a 通过靶向破坏修饰了 NF1 的 GTP 酶激活蛋白（GAP）结构域。Nf1（23a） -/- 小鼠存活且身体正常，没有增加肿瘤倾向，但表现出特定的学习障碍。这些小鼠特别缺乏 II 型神经纤维蛋白亚型。科斯塔等人（2001）发现 Nf1（23a） -/- 小鼠的空间学习受到损害，但额外的训练可以缓解学习缺陷。Nf1（23a） -/- 小鼠的情境辨别能力受损，并且运动技能的获得延迟。Nf1（23a） -/- 突变并不影响所有形式的学习。科斯塔等人（2001）证明神经纤维蛋白 II 型亚型对于大脑功能很重要，但对于胚胎发育或肿瘤抑制并不重要。他们的数据表明，小鼠和人类中由 NF1 失活突变引起的学习缺陷并不是发育缺陷或未检测到的肿瘤的结果。相反，他们认为 NF1 个体的学习缺陷是由成人大脑中神经纤维蛋白功能的破坏引起的，这一发现对于治疗与 NF1 相关的学习障碍具有重要意义。外显子 23a 修饰 NF1 的 GAP 结构域，表明 RAS 通路的调节对于学习和记忆很重要。

虽然大约 10% 的 Nf1 +/- 小鼠容易发生幼年型粒单核细胞白血病，但它们不会表现出色素异常或发生神经纤维瘤。Neurophimin 通过 Kit（164920）受体酪氨酸激酶（由显性白斑（W）基因座编码）负向调节小鼠造血细胞中的 Ras 活性。英格拉姆等人（2000）培育出 W 基因座（met 的 val831，称为 W41，导致异常斑驳的白色毛色）和 Nf1 基因均发生突变的小鼠。W41 突变纯合子和 Nf1 突变杂合子的小鼠毛色恢复了 60% 至 70%。然而，Nf1 单倍体不足增加了野生型和 W41 小鼠的腹膜和皮肤肥大细胞数量，并且在含有 Steel 因子（184745）、小鼠 Kit 配体和肥大细胞有丝分裂原的体外培养物中增加了野生型和 W41/W41 骨髓肥大细胞的数量。英格拉姆等人（2000）提出增加 Ras 活性的神经纤维蛋白特异性 GAP 可能是预防或治疗 NF1 并发症的策略。

古特曼等人（1999）报道，Nf1 基因定向突变杂合小鼠的星形胶质细胞（Nf1 +/- 星形胶质细胞）显示出与 RAS 通路激活增加相关的细胞自主生长优势。此外，古特曼等人（2001）证明 Nf1 星形胶质细胞在细胞扩散的初始阶段表现出细胞附着减少、肌节蛋白细胞骨架异常以及细胞运动性增加。虽然在 Nf1 -/- 星形胶质细胞中也观察到这些细胞骨架异常，但表达组成型活性 RAS 分子的星形胶质细胞在细胞扩散过程中显示出细胞运动性增加和异常肌节蛋白细胞骨架组织，但表现出正常的细胞附着。在 Nf1 +/- 和 Nf1 -/- 星形胶质细胞中发现与细胞附着、扩散和运动有关的 2 种蛋白表达增加：GAP43（162060）和 T-钙粘蛋白（CDH13; 601364）。作者假设抑癌基因杂合性可能导致细胞功能异常，从而导致 NF1 中非肿瘤表型的发病机制。

科斯塔等人（2002）将 Nf1 杂合子小鼠与 Kras 基因无效突变杂合子小鼠（190070）杂交，并测试了 Nf1 后代。他们发现，与 Nf1 杂合子小鼠相比，Ras 功能降低的双杂合子小鼠的学习能力有所提高。科斯塔等人（2002）还表明，Nf1 +/- 小鼠增加了 GABA 介导的抑制和长期增强的特异性缺陷，这两种情况都可以通过降低 Ras 功能来逆转。科斯塔等人（2002）得出结论，与 Nf1 相关的学习缺陷可能是由过度的 Ras 活性引起的，这会导致 GABA 介导的抑制增加而导致长期增强的损害。

通过使用条件（cre/lox）等位基因，Zhu 等人（2002）证明雪旺细胞谱系中 NF1 的缺失对于产生肿瘤是必要的，但还不够。此外，完整的 NF1 介导的致瘤性需要肿瘤细胞中 NF1 的缺失，以及非肿瘤细胞（特别是肥大细胞）中的杂合性。朱等人（2002）得出的结论是，需要一个允许的单倍体不足的环境来允许肿瘤发生，这可能对 NF1 和其他家族性癌症具有治疗意义。朱等人（2002）确定了 NF1 中肿瘤发展的非细胞自主作用。当细胞环境保留两个功能性 NF1 等位基因时，NF1 -/- 神经纤维瘤的发病、生长潜力和多细胞性质受到抑制。朱等人（2002）排除了对观察到的肿瘤发生率差异的简单解释，这些差异与 Cre 转基因的潜在相对低效有关。NF1 +/- 肥大细胞侵入肿瘤前神经并在肿瘤的整个发展过程中一直存在，这一事实与 NF1 flox/flox 中缺乏 NF1 +/+ 肥大细胞形成鲜明对比；Krox20-cre 增生无法形成明确的神经纤维瘤。朱等人（2002）表明，致敏的杂合肥大细胞归巢到外周神经中无效的 NF1 雪旺细胞，将创造一个富含细胞因子的微环境，这显然有利于肿瘤的生长。

尽管 NF1 的特点是神经嵴衍生物的增殖和恶性转化，但受影响的个体常常患有看似与神经嵴无关的疾病，包括高血压、肾动脉狭窄、先天性心脏病发病率增加（Friedman 等，2002），特别是肺动脉瓣狭窄和中枢神经系统血管异常（称为烟雾病）（252350）。由于小鼠中 Nf1 失活会导致妊娠中期因心血管异常而致死，这一事实阻碍了建立 NF1 动物模型的尝试。这些缺陷包括心脏流出道的结构畸形和扩大的心内膜垫（心脏瓣膜的原基）。Gitler 等人使用组织特异性基因失活（2003）表明，Nf1 的内皮特异性失活概括了完全无效表型的关键方面，包括涉及心内膜垫和心肌的多种心血管异常。该表型与 Nf1 -/- 内皮细胞中 Ras 信号传导水平升高以及转录因子 NFATC1 更大的核定位相关（600489）。神经嵴中 NF1 的失活不会导致心脏缺陷，但会导致神经嵴起源的肿瘤，类似于人类 NF1 中所见的肿瘤。这些结果确立了 NF1 在内皮细胞中的新的重要作用，并证实了神经嵴中对神经纤维蛋白的需求。

雪旺细胞中鼠 Nf1 的体细胞失活对于启动神经纤维瘤形成是必要的，但还不够（Zhu et al., 2002）。在杂合突变体（Nf1 +/-）微环境中，雪旺细胞中 Nf1 被消除的小鼠中，神经纤维瘤的外显率很高。肥大细胞浸润神经纤维瘤，分泌蛋白质重塑细胞外基质并启动血管生成。杨等人（2003）表明纯合 Nf1 突变体（Nf1 -/-）雪旺细胞分泌 Kit 配体（KITLG; 184745），也称为肥大细胞生长因子（MGF），可刺激肥大细胞迁移。他们还表明，Nf1 +/- 肥大细胞对 Kit 配体的反应过度活跃。因此，这些研究发现携带纯合 Nf1 缺失突变的雪旺细胞与杂合 Nf1 突变的肥大细胞之间存在一种新的相互作用。

Viskochil（2003）指出，Riccardi（1981）提出了“NF 细胞相互作用假说”，暗示肥大细胞是神经纤维瘤形成的主要参与者。他认为，“现在，肥大细胞不再被视为正在发展的神经纤维瘤中的继发细胞，而是作为一种刺激因素，以主要的、直接的方式促进肿瘤的发展。”

童等人（2007）通过 NF1 基因的失活或过度表达，研究了果蝇中 NF1 的病理生理学。NF1基因突变体缩短了寿命，增加了对热和氧化应激的脆弱性，这与线粒体呼吸减少和活性氧（ROS）产生增加有关。过度表达 NF1 的果蝇寿命延长，繁殖适应性提高，对氧化和热应激的抵抗力增强（与线粒体呼吸增加有关），并且 ROS 产量减少 60%。这些表型效应被证明是由腺苷酸环化酶/环 AMP（cAMP）蛋白激酶 A（参见 176911）途径而非 Ras/Raf 途径调节。用 cAMP 类似物处理野生型黑腹果蝇可延长其寿命，而用金属卟啉催化抗氧化剂化合物处理 NF1 突变体可恢复其寿命。因此，童等人（2007）得出结论，神经纤维蛋白通过 cAMP 调节线粒体呼吸和 ROS 产生来调节寿命和抗应激能力。他们建议使用催化抗氧化剂可以治疗 NF1。

严等人（2008）指出，来自 NF1 患者和 Nf1 +/- 小鼠的破骨细胞表现出异常 Ras（参见 190020）依赖性骨吸收。他们发现 Nf1 +/- 破骨细胞祖细胞的 Rac1（602048） GTPase 激活升高。Nf1 +/- 小鼠中 Rac1 的敲除纠正了破骨细胞缺陷并使 Nf1 +/- 破骨细胞中的 Erk（参见 MAPK3；601795）激活正常化。

骨骼异常，例如身材矮小或胫骨弯曲/假关节，在 I 型神经纤维瘤病中相对常见。Kolanczyk 等人（2007）创造了针对发育中肢体的未分化间充质细胞的 Nf1 敲除小鼠。四肢 Nf1 失活导致胫骨弯曲、生长减弱和骨骼组织血管化异常，这与 I 型神经纤维瘤病患者的发现一致。然而，在突变小鼠中也观察到髋关节融合和其他关节异常。这一发现在 I 型神经纤维瘤病患者中尚未报道。胫骨弯曲是由于皮质骨的稳定性降低（由于孔隙率高、刚度降低、矿物质含量减少以及骨质增生）导致的。因此，培养的成骨细胞表现出增殖增加和分化和矿化能力下降。Nf1 敲除小鼠的生长减少是由于软骨细胞增殖和分化减少所致。

Brown 等人使用 Nf1 视神经胶质瘤（OPG）基因工程小鼠模型（2010）报道了非选择性和选择性注意力的新缺陷，但没有伴随的多动表型。具体来说，Nf1 OPG 小鼠对新物体和环境刺激的反应表现出减少。与患有 NF1 的儿童类似，这些小鼠的注意力系统功能障碍通过哌甲酯（MPH）治疗得到逆转，这表明大脑儿茶酚胺稳态存在缺陷。注意力系统异常是纹状体中多巴胺（DA）水平降低的结果，在 MPH 或左旋多巴给药后，多巴胺（DA）水平恢复正常。Nf1 OPG 小鼠纹状体 DA 水平的降低与纹状体酪氨酸羟化酶（TH; 191290）表达的减少有关，酪氨酸羟化酶是 DA 合成的限速酶，但黑质中没有任何相关的多巴胺能细胞损失。体外 Nf1 +/- 多巴胺能神经元生长锥区和神经突延伸存在细胞自主缺陷，导致体内 Nf1 OPG 小鼠向纹状体的多巴胺能细胞投射减少。作者得出结论，异常的 DA 稳态是与 NF1 儿童相关的 Nf1 基因工程小鼠注意力系统功能障碍的主要生化缺陷。

▼ 历史

尽管象人（Howell 和 Ford，1980）经常被认为患有 von Recklinghausen 病，但有人建议（Pyeritz，1987）Proteus 综合征（176920）是更有可能的诊断。在考虑了几种诊断可能性后，Cohen（1988）还得出结论，约瑟夫·梅里克（Joseph Merrick）的骨骼发现与变形杆菌综合征最为一致。他指出，足部的“莫卡辛”病变是这种疾病的特别特征。请参阅 Graham 和 Oehlschlaeger（1992）对 Joseph Merrick 案例的研究。

Ruggieri 和 Polizzi（2003）发现了几个历史例子，他们将其解释为神经纤维瘤病中的嵌合现象。他们认为，节段性病变可能局限于受影响的区域，其严重程度与相应的非马赛克性状（1 型节段性受累）相同，或者可能明显更明显，并叠加在较温和的、非节段性、杂合性的表现上具有相同特征（2 型节段性受累）。

排除映射研究

Darby 等人使用 RFLP（1985）排除了 1p13 号染色体上的神经生长因子-β 基因（NGFB；162030）作为 4 个 1 型神经纤维瘤病家系的突变位点。

邓恩等人的家庭研究（1985）排除了 NF1（lod 评分小于 -2.0）与 8 个标记（ABO、Rh、MNSs、GC、PGP、ACP、GPT 和 HP）的紧密连锁。GC（在 4 上）和 Se（在 19 上）都获得了所有 θ 值的负 lod 分数，其他人认为这与 NF 有关。迪茨等人（1985）排除了 NF 与 GC 的联系。DiLiberti 等人的发现（1982）将 NF 与强直性肌营养不良联系起来的总 lod 得分超过 3.0（DM1; 160900）。然而，休森等人（1986）排除了与强直性肌营养不良相关的 19 号染色体标记的连锁。因此，DM 和 NF 共同遗传的报告不能用这两个基因座的紧密连锁来解释。

科伦伯格等人（1989）和普尔斯特等人（1990, 1991）研究了软骨发育不全多重家族（ACH; 100800）中 NF1 基因座侧翼的标记。通过连锁分析，他们从 NF1 侧翼的两组标记之间的区域中排除了软骨发育不全基因座。因此，单个患者同时患有软骨发育不全和 NF1 纯属偶然。