进行性、早发性脑病，伴有脑萎缩和胼胝体薄; PEBAT

有证据表明，伴有脑萎缩和胼胝体薄的早发进行性脑病（PEBAT） 是由染色体 17q25 上 TBCD 基因（604649） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

PEBAT 是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是出生后或婴儿期明显精神运动发育严重迟缓、严重智力障碍、言语不良或缺失以及癫痫发作。大多数患者由于肌张力低下或痉挛而永远无法行走。脑成像显示大脑和小脑萎缩、胼胝体变薄和继发性髓鞘形成不足。该疾病表现出进行性特征，包括小头畸形，与神经退行性过程一致（Miyake 等人，2016 年总结；Flex 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

三宅等人（2016） 报道了来自 4 个不相关家庭的 8 名儿童患有严重的早发性神经退行性脑病。来自 2 个不相关的非近亲日本家庭的 4 名患者在出生时或出生后最初几周就出现严重肌张力低下，几乎没有运动，通常需要机械通气。除了无法头部控制、视觉跟踪或目光接触之外，他们还患有关节弯曲、深部腱反射缺失、肌肉体积差以及出生后小头畸形的生长障碍。两名同胞出现骨折，另外 2 名同胞出现癫痫发作，这与 1 名患者的高度节律失常相关。更多变化的特征包括舌肌颤动和视神经萎缩。脑成像显示大脑、小脑、脑干和脊髓存在不同程度的弥漫性萎缩，实验室研究显示一些患者血清肌酸激酶升高。一个中国家庭的两名同胞在 4 个月大时发育正常，随后出现神经功能恶化和发育退化、与其他患者类似的严重肌张力低下以及顽固性癫痫发作。这些患者还患有小头畸形、髓鞘形成延迟、胼胝体薄和白质体积减少。所有 6 名患者均无法活动，且大多数采用机械通气；3人死亡。来自伊拉克犹太家庭的两名同胞的表型稍轻但相似：他们分别在 9 个月和 11 个月大时出现严重且顽固的癫痫发作，与严重的发育退化、精神运动发育迟缓、肌肉无力和萎缩有关。肌张力亢进和反射亢进，但能够行走。

弗莱克斯等人（2016） 报告称，来自 5 个不相关家庭的 7 名儿童自婴儿期起就出现明显的精神运动发育严重迟缓、中度至重度智力障碍、语言能力差或缺乏。大多数儿童患有肌张力低下，并且全部患有痉挛性四肢瘫痪：6 名儿童患有脊柱侧弯，4 名儿童无法行走，3 名儿童无法坐立或头部控制。6 名患者患有视神经萎缩，4 名患者患有小头畸形。不同的畸形特征包括稀疏的眉毛、上斜的睑裂、距离过远、小颌畸形和牙齿间距过大。大多数患者有吞咽或喂养困难和/或慢性便秘。脑成像显示皮质萎缩和继发性髓鞘形成不足，随后出现小脑萎缩，这与缓慢进展的神经变性一致。弗莱克斯等人（2016）指出，没有大脑畸形的迹象，例如皮质发育不良或简化的脑回模式。

▼ 遗传

Miyake 等人报道的 PEBAT 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Miyake 等人在来自 4 个无关家庭的 8 名患有 PEBAT 的儿童中（2016） 鉴定了 TBCD 基因的纯合或复合杂合突变（604649.0001-604649.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有5个错义突变、1个无义突变和1个剪接位点突变。体外功能表达研究表明，突变体与 ARL2、TBCA（610058） 和 β-微管蛋白的结合不同程度受损，表明它们减少了微管伴侣复合物的形成。使用果蝇嗅觉投射神经元的体内实验证实，TBCD 突变导致功能丧失，无法挽救 tbcd 突变体中异常的树突和轴突投射。三宅等人（2016）提出TBCD耗竭可能导致人脑微管网络异常和线粒体微管转移异常，导致神经元细胞能量供应减少和随后的神经元变性。

在来自 5 个无关家庭的 7 名患有 PEBAT 的患者中，Flex 等人（2016） 鉴定了 TBCD 基因中的双等位基因突变（参见例如 604649.0006-604649.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有7个错义突变和1个剪接位点突变。来自 3 名患者的成纤维细胞和细胞转染研究表明，错义突变导致 TBCD 蛋白水平不同程度降低，这与突变蛋白的不稳定性一致。体外功能表达研究表明，大多数突变型 TBCD 蛋白与 β-微管蛋白的相互作用减少，表明存在功能丧失效应。患者成纤维细胞表现出微管动力学的改变，微管聚合加速，显示出整体转向更快生长和稳定的微管群。这些发现与功能丧失或亚等位性突变一致，因为 TBCD 过度表达会阻止微管的生长。患者细胞还表现出异常的有丝分裂纺锤体，伴有混乱的缠结状微管和紫苑形成减少，但细胞增殖率没有变化。研究结果表明，微管动力学的改变会对大脑中的神经元功能和存活产生影响。