白细胞介素12B; IL12B

IL12，p40 亚基
白细胞介素 23，p40 细胞
毒性淋巴细胞成熟因子 2 亚基；CLMF2
自然杀伤细胞刺激因子，40-KD 亚基；NKSF2

HGNC 批准的基因符号：IL12B

细胞遗传学位置：5q33.3 基因组坐标（GRCh38）：5:159,314,780-159,330,487（来自 NCBI）

▼ 说明

IL12 p40 亚基或 IL12B 与 IL12 p35 亚基（IL12A；161560）异二聚化形成 IL12，并与 IL23 p19 亚基（IL23A；605580）异二聚化形成 IL23。此外，IL12 p40 以单体和同型二聚体（IL12 p80） 形式存在（Gunsten 等，2008）。

▼ 克隆与表达

古柏勒等人（1991） 从类淋巴母细胞 B 细胞系中克隆并表达了 IL12 两个亚基的 cDNA。他们表明，它们的 mRNA 在这些细胞激活后被协同诱导，并且 COS 细胞中 2 亚基 cDNA 的共表达对于分泌具有生物活性的 CLMF 是必需的。

▼ 基因功能

针对许多传染性病原体的细胞介导免疫的产生涉及白细胞介素 12 的产生，白细胞介素 12 是先天免疫系统的关键信号。然而，对于许多病原体来说，诱导巨噬细胞产生 IL12 的分子及其机制仍不清楚。布莱特比尔等人（1999） 证明微生物脂蛋白是人类巨噬细胞产生 IL12 的有效刺激剂，并且诱导是由 Toll 样受体（TLR；参见 603030）介导的。几种脂蛋白刺激诱导型一氧化氮合酶（NOS2; 163730） 的 TLR 依赖性转录和一氧化氮的产生，这是一种强大的杀菌途径。微生物脂蛋白激活 TLR 可能会启动针对传染性病原体的先天防御机制。

Oppmann 等人使用免疫沉淀分析（2000） 确定 IL12B 和 p19（605580） 形成可溶性细胞因子/受体复合物，他们将其命名为 IL23。免疫沉淀和二维 SDS-PAGE 分析检测到活化树突状细胞中高水平的 IL23 表达。功能分析确定，IL23 以 IL2（147680） 依赖性方式增强记忆（CD45RO） 而非幼稚（CD45RA） T 细胞对 γ-干扰素（IFNG；147570） 的分泌；然而，这种情况发生的水平低于 IL12 刺激的细胞。受体结合分析确定 IL23 和 IL12 共享 IL12RB1（601604），但只有 IL12 与 IL12RB2 结合（601642）。然而，IL23 刺激确实会导致 STAT4（600558） 激活，其激活水平低于使用 IL12/IL12RB2 信号传导观察到的水平，这表明 IL23 也具有独特的受体。奥普曼等人（2000）指出用于在免疫和免疫病理学中评估IL12的抗IL12B抗体不区分IL12和IL23。

银屑病（参见 177900）的特征是皮损中存在 IFNG 和多种 IFN 相关炎症基因。由于 IL23 参与 Th1 介导的疾病中炎症细胞的募集，Lee 等人（2004） 检查了银屑病病变的 IL23 产生情况。定量 RT-PCR 检测到，与非皮损皮肤相比，银屑病皮损中的 IL23A 和 IL12B 水平显着升高，但 IL12A 水平没有显着升高。IL23表达主要在银屑病皮损的真皮细胞中，特别是单核细胞和成熟树突状细胞，表明IL23在银屑病中比IL12发挥更主导的作用。

施瓦茨等人（2002） 表明，多种人类细胞系与 IL12 预孵育可抑制紫外线 B（UVB） 辐射诱导的细胞凋亡，但不能抑制伽马辐射诱导的细胞凋亡。免疫组织化学显示，皮内注射 IL12 还可以减少 UVB 诱导的 DNA 损伤和小鼠皮肤晒伤细胞的数量。Il12a 敲除小鼠中凋亡角质形成细胞的数量高于对照组。由于 IL12 的这些保护作用在 UVB 暴露后并不立即显现出来，Schwarz 等人（2002） 推断 IL12 可能诱导 DNA 修复。这一结论得到了彗星试验、RNase 保护分析以及缺乏 Xpa（611153） 的小鼠（严重缺乏核苷酸切除修复能力）未能受到 IL12 治疗的保护的支持。施瓦茨等人（2002） 得出结论，IL12 通过减少 UVB 诱导的 DNA 损伤和促进 DNA 修复来抑制晒伤细胞的形成。他们还提出，IL12 的过度表达可能有助于预防紫外线诱发的皮肤癌。

费拉佐等人（2004） 观察到外周血自然杀伤（NK） 细胞具有 CD56（NCAM1; 116930）-dim/CD16（FCGR3A; 146740） 阳性表型并表达穿孔素（170280），即天然细胞毒性受体（NCR） NKp30（NCR3） ; 611550） 和 NKp46（NCR1; 604530），以及部分杀伤细胞 Ig 样受体（KIR，参见 604936）。相反，淋巴结 NK 细胞主要具有 CD56-bright/CD16-阴性表型，除了低水平的 NKp46 外，缺乏穿孔素、KIR 和 NCR。扁桃体 NK 细胞也缺乏穿孔素、KIR、NKp30 和 CD16，但部分表达 NKp44（NCR2；604531） 和 NKp46。费拉佐等人（2004） 发现 IL2 刺激导致淋巴结和扁桃体 NK 细胞上调 NCR、表达穿孔素并获得对 NK 敏感靶细胞的溶细胞活性。此外，它们在 IL2 激活后表达 CD16 和 KIR，因此表现出与外周血 NK 细胞相似的表型。费拉佐等人（2004） 假设 IL2 可以动员次级淋巴组织的 NK 细胞在免疫反应过程中介导自然杀伤。他们还表明，从淋巴组织中分离出来的 NK 细胞在被 IL2 和 IL12 激活后会产生 IFNG。结果表明，次级淋巴器官可能是 NK 细胞分化和获得自我耐受的场所。

Ferlazzo 等人使用免疫荧光显微镜（2004） 证明 NK 细胞和 DEC205（LY75; 604524） 阳性树突状细胞（DC） 位于正常人淋巴结的 T 细胞区域，而不是 B 细胞区域。他们表明，DEC205 阳性 DC 通过 IL12 诱导淋巴结 NK 细胞表达 IFNG，而 DC 表面表达的 IL15（600554） 介导淋巴结 NK 细胞增殖。

郑等人（2007）表明IL22（605330）优先由Th17细胞产生并介导IL23诱导的棘皮症。郑等人（2007） 发现 IL23 或 IL6（147620） 可以直接诱导小鼠和人类初始 T 细胞产生 IL22。此外，Th17 细胞产生的 IL22 和 IL17 受到差异调节。转化生长因子-β（190180） 虽然对 IL17 的产生至关重要，但实际上会抑制 IL22 的产生。此外，IL22 通过体内 STAT3（102582） 的激活介导 IL23 诱导的棘皮症和皮肤炎症。郑等人（2007） 得出的结论是，Th17 细胞通过产生 IL22 和 IL17，可能在宿主防御和牛皮癣等自身免疫性疾病的发病机制中具有重要功能。IL22作为T细胞产生的效应细胞因子，介导免疫系统和上皮细胞之间的串扰。

庞等人（2007） 研究了 30 名中国活动性溃疡性结肠炎（UC；参见 266600） 患者与 30 名健康对照者相比，在疾病部位的粘膜组织中 IL12B、IFNG 的表达和 STAT4 信号的激活状态。他们发现 UC 患者中 IL12B 的 mRNA 表达增加，但 IFNG 的 mRNA 表达没有增加，并且蛋白质印迹分析表明 UC 患者粘膜细胞细胞质中 STAT4 的水平以及细胞核中磷酸化 STAT4 的水平增加。作者得出的结论是，活跃的中国 UC 患者中可能存在 IL12/STAT4 和/或 IL23/STAT4 信号增强的、可能持续的激活状态，并且可能与 UC 的慢性炎症有关。

大脑等人（2013） 在用 NOD2（605956） 刺激的人 DC 中检测到 MIR29A（610782）、MIR29B（参见 610783） 和 MIR29C（610784） 的表达上调。他们发现 MIR29 调节多种免疫介质的表达。值得注意的是，MIR29 通过直接靶向其 IL12p40 成分和间接靶向其 IL23p19 成分来下调 IL23，很可能是通过减少转录因子 ATF2（123811）。缺乏 Mir29 的小鼠中，葡聚糖硫酸钠（DSS） 诱导的结肠炎会加剧，并且与肠粘膜中 IL23 和 Th17 细胞因子升高有关。来自表达 NOD2 多态性的克罗恩病患者的 DC 在刺激病原体模式识别受体后未能诱导 MIR29，并且这些 DC 在暴露于粘附的大肠杆菌时表现出 IL12p40 的释放增强。大脑等人（2013）提出，克罗恩病 DC 中 MIR29 介导的免疫调节的丧失可能导致该疾病患者的 IL23 升高。

▼ 基因结构

黄等人（2000）确定IL12B基因包含8个外显子，其中第一个和最后一个是非编码的。

▼ 测绘

NKSF2 基因是 Warrington 等人纳入 5 号染色体长臂远端区域辐射杂交图谱中的 18 个基因之一（1992）。Sieburth 等人通过对来自含有完整染色体或易位染色体的啮齿动物/人类细胞杂交体的 DNA 进行 PCR 分析，（1992） 证明 IL12B 基因定位于 5q31-q33。Warrington 和 Bengtsson（1994） 使用 3 种物理作图方法（辐射杂交作图、脉冲场凝胶电泳和间期核荧光原位杂交）来确定 5q31-q33 区域中 12 个基因座之间的顺序和相对距离。IL12B 是这些基因座之一。

Gross（2014） 根据 IL12B 序列（GenBank AF180563） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 IL12B 基因定位到染色体 5q33.3。

诺本-特劳斯等人（1996） 将 Il12b 基因定位到小鼠 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷29

Altare 等人报告称，一名儿童患有可治愈的卡介苗和肠炎沙门氏菌感染（IMD29; 614890）（1998） 在 IL12B 基因中发现了一个大的纯合缺失（161561.0001），它阻止了活化的树突细胞和吞噬细胞表达功能性 IL12-p70 细胞因子。结果，淋巴细胞产生的干扰素γ明显受损。据说这是第一个发现的由细胞因子基因缺陷引起的人类疾病，表明 IL12 对于细胞内细菌（如分枝杆菌和沙门氏菌）的保护性免疫至关重要，并且似乎具有特异性。

在印度的 1 个亲属中，Picard 等人（2002） 发现了与 Altare 等人描述的相同的大缺失（161561.0001）（1998）一名巴基斯坦儿童。在沙特阿拉伯的 4 个亲属中，Picard 等人（2002） 发现了隐性功能丧失移码插入（161561.0002）。包含 IL12B 基因的保守单倍型表明，创始人效应导致了每个突变的复发。两个始祖突变事件，即缺失和插入，估计分别发生在大约 700 年前和 1,100 年前。

de Beaucoudrey 等人通过对来自健康对照或具有影响各种细胞因子信号传导途径的特定遗传特征的患者的表达 IL17（603149） 的血液 T 细胞进行有丝分裂原激活后的流式细胞术分析（2008） 发现对照组和大多数患者组的 IL17 表达存在相当大的个体差异。然而，常染色体显性高 IgE 复发性感染综合征（147060） 患者中 STAT3 的显性阴性突变以及孟德尔分枝杆菌疾病易感性患者中 IL12B 或 IL12RB1（601604） 的无效突变在较小程度上损害了 IL17 的发育-产生T细胞。

关联待确认

有关 IL12B 基因变异与银屑病之间可能关联的讨论，请参阅 PSORS11（612599）。

有关 IL12B 基因变异与银屑病关节炎之间可能关联的讨论，请参见 PSORAS1（607507）。

有关 IL12B 基因变异与麻风病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 609888。

易患 I 型糖尿病

Morahan 等人使用澳大利亚同胞对的连锁分析，然后按性别和 HLA 状态进行分层（2001） 发现 1 型糖尿病（参见 IDDM18, 605598）与 HLA 相同同胞中 IL12B 的 3 素 UTR（16974A-C） 的单碱基变化有关。这一发现在一组孤立的单一家庭中得到了证实。Northern 印迹分析显示 IL12B 的等位基因依赖性表达。莫拉汉等人（2001） 提出可变的 IL12B 产生可能介导或预防 1 型糖尿病。

易患哮喘

Morahan 等人在一项涉及澳大利亚 844 名儿童的队列研究中（2002） 发现 IL12B 启动子多态性的杂合性会导致哮喘（参见 600807）的严重程度。易感基因型与 IL12B 表达和 IL12p70 分泌减少有关。

为了检验 IL12B 基因包含与哮喘相关的多态性的假设，Randolph 等人（2004） 对 708 名儿童及其父母的 IL12B 基因中的 6 个单倍型标记多态性进行了基因分型。他们使用基于家族的关联测试（FBAT）程序测试了每种多态性和单倍型与哮喘和哮喘相关表型的关联。为了进行复制，他们在一项病例对照研究中测试了正相关性，该研究比较了 177 名成人中度至重度哮喘患者与 177 名非哮喘对照者。在初始队列的白人中，IL12B 4237G-A 多态性（161561.0003） 的 A 等位基因未充分遗传给哮喘儿童，针对情感状态的单倍型整体测试呈阳性，并且 2 个多态性与不同的特应性表型相关。兰道夫等人（2004） 发现 IL12B 的 4237G-A 和 6402A-C 多态性与白人儿童的哮喘严重表型之间存在很强的关联，他们在孤立的成年白人哮喘患者群体中复制了这种关联。

胃癌易感性

IL12 有利于 T 辅助细胞 1（Th1） 分化。在幽门螺杆菌感染相关的慢性胃炎中，Th1 淋巴细胞优于 Th2，这是幽门螺杆菌相关胃癌发生的第一步。纳瓦利亚等人（2005） 将 110 名非贲门性胃癌患者与 251 名良性胃十二指肠疾病患者进行比较，以观察 IL12 基因多态性与幽门螺杆菌相关胃腺癌之间是否存在相关性。他们发现，IL12A -504T/T 纯合性（OR = 2.38）或 IL12B 特定 VNTR（OR = 1.36）的患者中非贲门胃癌的发生率较高。没有IL12基因多态性与肠化生相关。纳瓦利亚等人（2005）提出IL12A和IL12B基因多态性可能影响幽门螺杆菌感染患者胃癌发生的最后步骤。

脑型疟疾易感性

Marquet 等人对 240 个马里家庭进行了一项基于家庭的关联研究（2008） 研究了 IL12 相关基因中与脑型疟疾易感性相关的 21 个标记物（CM; 611162）。他们发现 IL12B 启动子多态性 rs17860508（其中 GC 被 CTCTAA 取代）与 CM 易感性相关。CTCTAA 等位基因和 GC/CTCTAA 杂合基因型与 CM 风险增加相关（P 分别为 0.0002 和 0.00002）。具有 GC/CTCTAA 基因型的儿童患 CM 的风险高于任一等位基因纯合子的儿童（比值比为 2.11；P 小于 0.0001）。在 134 名杂合父母的 CM 儿童中，相当多的人携带 CTCTAA 等位基因。马奎特等人（2008）指出rs17860508的杂合性与IL12B表达减少和IL12分泌减少相关，并且低IL12和IFNG水平与CM相关。他们提出 Th1 反应可能会减少寄生虫负荷和严重疟疾风险。

克罗恩病易感性

王等人（2009） 使用来自 Wellcome Trust 病例控制联盟的 Affymetrix SNP 基因型数据进行路径分析，发现克罗恩病（参见 266600）和 IL12/IL23 路径之间存在显着关联，包含 20 个基因（p = 8 x 10（-5）） 。有趣的是，该通路包含多个基因（IL12B 和 JAK2，147796）或基因同源物（STAT3，102582 和 CCR6，601835），仅通过几项全基因组关联研究的荟萃分析，这些基因才被鉴定为真正的易感基因。此外，该通路还包含克罗恩病的其他易感基因，包括 IL18R1（604494）、JUN（165160）、IL12RB1（601604） 和 TYK2（176941），通过单标记关联测试，这些基因未达到全基因组显着性。随后在 Illumina HumanHap550 平台上生成的欧洲和非裔美国人血统的另外 3 个全基因组关联研究中复制了观察到的通路特异性关联信号。王等人（2009） 的结论是，他们的研究表明，通过关注遗传网络和通路，超越单个 SNP 命中的检查对于实现全基因组关联研究的真正力量非常重要。然而值得注意的是，对该通路的检查未能检测到克罗恩病和 NOD2 之间众所周知的关联（605956）。

▼ 动物模型

迪芬巴赫等人（1999） 研究了小鼠体内 IL12 和 NOS2 与寄生虫利什曼原虫先天免疫的关系。在缺乏 NOS2 活性的情况下，IL12 无法阻止利什曼原虫寄生虫的遗传，不会刺激自然杀伤细胞的细胞毒性或干扰素 γ（147570） 释放，并且无法激活 TYK2（176941） 和酪氨酸磷酸化 STAT4（ NK 细胞中 IL12 的中央信号转导器。IFN-α/β（I 型干扰素；参见 107470）对 NK 细胞中 TYK2 的激活也需要 NOS2。因此，NOS2 衍生的 NO 是先天免疫中细胞因子信号传导和功能的先决条件。

Cooper 等人使用缺乏 Il12a 或 Il12b 基因的雌性小鼠（2002） 确定这两种类型的小鼠比野生型小鼠更容易受到强毒力结核分枝杆菌的气溶胶感染，但缺乏 Il12b 的小鼠最容易受到影响，并且死亡率增加。Il12b 缺陷小鼠的这种更大的易感性与产生迟发型超敏反应的能力降低以及产生 Ifng 和招募活化淋巴细胞（即高度 CD44（107269） 阳性）和产生 Ifng 的细胞的能力降低相关。感染部位。RT-PCR 分析显示，受感染小鼠的肺部 p19 表达水平升高，p19 是一种与 IL12B 复合形成 IL23 的蛋白质。与对照组相比，两种类型的基因敲除小鼠中 p19 的表达维持时间更长。库珀等人（2002） 提出 p19 可能由 TLR2（603028） 与结核分枝杆菌的 19-kd 脂蛋白连接后的树突状细胞产生。

Jankovic 等人对 Il12b 缺陷小鼠使用非致命微生物刺激（2002） 表明，尽管在没有 Il12b 的情况下 Th1 型细胞因子的产生减少，但出现的病原体特异性 Cd4（186940） 阳性 T 细胞仍然显示出 Ifng 主导的淋巴因子谱，并且未能默认为 Th2 表型。在同时缺乏 Il12b 和 Il10（124092） 的小鼠中，这些 Th1 细胞具有保护作用。相比之下，在缺乏 Myd88（602170） 的小鼠中，不仅对曼氏血吸虫抗原产生了正常的 Th2 型反应，而且在对弓形虫抗原的反应中，没有检测到 Ifng，并且小鼠默认产生 Th2 型反应。扬科维奇等人（2002） 提出，微生物诱导的 Th1 极化是在病原体与抗原呈递细胞上的模式识别受体（例如 TLR）初次相遇时确定的。然而，他们得出的结论是，IL12 并不能决定 Th1 与 Th2 表型。

贝歇尔等人（2002） 发现 p40（IL12B） -/- 小鼠在用髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白 35-55（MOG） 免疫后，没有表现出实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（一种多发性硬化症模型）的临床证据。相比之下，p35（IL12A） -/- 小鼠对 EAE 高度敏感，其表现比野生型小鼠更严重，包括严重的中枢神经系统（CNS） 炎症。CNS 浸润细胞的 RT-PCR 分析显示，与野生型小鼠相比，p35 -/- 小鼠中 Tnf（191160） 表达减少，Il4（147780） 和 Il10 表达显着增加。贝歇尔等人（2002） 得出结论，p40 对于 EAE 的发展至关重要，但 IL12 p70 异二聚体完全是可有可无的。他们认为另一种使用 p40 的分子，例如 IL23，可能参与 EAE 发病机制。

IL12由p35（IL12A）和p40（IL12B）亚基组成，而IL23由p19（IL23A）亚基和IL12 p40亚基组成。库阿等人（2003） 产生了仅缺乏 IL23（p19 -/-）、仅缺乏 IL12（p35 -/-） 或同时缺乏 IL23 和 IL12（p40 -/-） 的小鼠，并在多发性硬化症的 EAE 模型中用 MOG 对其进行免疫。p19 -/- 小鼠是通过完全去除p19基因座产生的。缺乏p19或p40的小鼠对EAE的发展具有抵抗力，而仅缺乏p35的小鼠至少与野生型小鼠一样易感。在p19 -/- 和p40 -/- 小鼠中，在预期疾病发作前2天，将外源IL23递送至CNS，但不是静脉注射，在p19 -/- 和p40 -/- 小鼠中重建EAE，尽管后者的发病被延迟并且疾病不太严重。施用重组 IL12 7 天，然后在第 8 天进行 IL23 基因转移，也诱导了强烈的 EAE，表明 IL12 促进 Th1 细胞的发育，而 IL23 是后续炎症事件所必需的。MOG 免疫在 p19 -/- 小鼠中诱导 Th1 细胞和促炎细胞因子，而在 p35 -/- 和 p40 -/- 小鼠中观察到 Th2 表型。流式细胞术和实时 PCR 分析证明，在没有 IL23 的情况下，Th1 细胞进入 CNS，无需招募额外的 T 细胞或巨噬细胞，也无需激活驻留的小胶质细胞。在 EAE 期间，炎症巨噬细胞共表达 IL23R（607562） 和 IL12RB1，而常驻小胶质细胞仅表达 IL12RB1。尽管常驻小胶质细胞和炎症巨噬细胞产生 IL23，但只有炎症巨噬细胞对 IL23 有反应。相比之下，IL12 主要由炎症巨噬细胞产生，巨噬细胞和小胶质细胞都有可能对 IL12 产生反应。库阿等人（2003） 得出结论，IL12 促进初始 T 细胞的发育，而 IL23 介导晚期炎症，似乎是慢性炎症所必需的。Watford 和 O'Shea（2003） 在一篇评论中指出，IL12 现在在自身免疫性疾病的发展中具有“不在场证据”，之前将这些有害作用归因于 IL12 的研究可能需要重新评估，包括精确确定每个亚基的作用在这个二聚体细胞因子家族中。

Becher 等人使用辐射骨嵌合体（2003） 生成的小鼠中，p40 从 CNS 实质中删除，但系统免疫系统中并未删除。他们发现 CNS 内源细胞表达的 p40 对于 EAE 的发展至关重要。虽然临床疾病减少了，但伴随着 Th2 细胞因子增加和 Th1 细胞因子减少的炎症在 p40 -/- 嵌合体中并未减少。贝歇尔等人（2003） 得出结论，CNS 驻留细胞的 p40 表达是 EAE 疾病中 CNS Th1 偏向的基础。

杉本等人（2004） 证明，与野生型小鼠相比，来自 Tpl2（MAP3K8; 191195） 缺失小鼠的腹膜巨噬细胞和骨髓来源的树突状细胞在响应富含 CG 的细菌 DNA 时产生显着更多的 IL12。Tpl2 -/- 巨噬细胞中IL12产生的增强部分在转录水平上受到调节，并且Tpl2 -/- 巨噬细胞中IL12 mRNA水平升高伴随着IL12阻遏物数量的减少。Tpl2缺失小鼠在OVA免疫和体内主要利什曼原虫感染后始终表现出Th1偏向的抗原特异性免疫反应。杉本等人（2004） 得出结论，TPL2 是 Th1 型适应性免疫的重要负调节因子，并且它通过抑制辅助细胞产生 IL12 来实现这种调节。

格雷比等人（2003） 研究了表达心肌细胞限制性膜结合 OVA 的转基因小鼠，这些小鼠对 OVA 具有耐受性。他们发现，过继转移的 OVA 肽特异性 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞可以浸润转基因小鼠的心脏，并仅在存在水泡性口炎病毒感染或在 T 细胞首次用 OVA 肽刺激时诱发致命性心肌炎。在存在重组 IL12 的情况下进行体外实验。

冈斯坦等人（2008） 指出 IL12 p80 存在于发炎的肺组织中，并与气道巨噬细胞积聚有关。他们培育了在气道上皮细胞中选择性过表达 Il12 p40 的小鼠，并观察到肺中 Il12 p80 和巨噬细胞数量增加。这些小鼠的病毒感染导致死亡率降低，这可能是由于先前建立的气道巨噬细胞数量增加所致。

沃姆·伯格等人（2013） 使用胶质母细胞瘤同基因小鼠模型（GB；参见 137800），并在肿瘤区域施用细胞因子以克服免疫抑制的 GB 微环境。作者发现 Il12（而非 Il23）能够逆转 GB 诱导的免疫抑制，并以 T 细胞依赖性方式导致肿瘤清除。为了更好地复制人类临床情况，vom Berg 等人（2013） 将治疗推迟到 GB 进展后。他们发现，肿瘤内应用 Il12 与全身性抗 Ctla4（123890） 相结合，而不是单独使用 Il12 或抗 Ctla4 疗法，即使在疾病晚期也能导致肿瘤根除。Il12 和抗 Ctla4 联合治疗主要作用于 Cd4 阳性 T 细胞，导致 Foxp3（300292） 阳性调节 T 细胞急剧减少，效应 T 细胞增加。沃姆·伯格等人（2013） 提出，肿瘤内 IL12 和抗 CTLA4 的组合应在治疗 GB 以及可能的其他实体瘤的临床试验中进行测试。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 29
IL12B，4.4-KB DEL

在一名巴基斯坦近亲父母的孩子中，Altare 等人（1998） 证明 BCG 和肠炎沙门氏菌（IMD29; 614890） 的播散性感染是由于 IL12-p40 亚基基因内的纯合性缺失所致。一名同胞在一岁时因不明原因发烧而死亡。父亲在童年时期曾遭受严重且反复的非伤寒沙门氏菌（巴雷利沙门氏菌）感染，需要在 4 年多的时间里接受多次长期抗生素治疗。编码 p40 亚基的基因由至少 7 个外显子组成，并且在患者体内发现了包含 2 个编码外显子的 4.4 kb 缺失。与 2 个重组断点相邻的三个核苷酸是相同的，可能对重组过程有贡献。父母和一个健康的同胞对于缺失是杂合的。

.0002 免疫缺陷 29
IL12B、1-BP INS、315A

Picard 等人在沙特阿拉伯 4 个患有 BCG 和肠炎沙门氏菌播散性感染的亲属中（IMD29; 614890）（2002） 发现了隐性功能丧失移码突变（g.315-316insA）。包含 IL12B 基因的保守单倍型表明了创始人效应。据估计，创始人突变事件发生在大约 1,100 年前。在所有 4 个家庭中，父母都是堂兄弟姐妹。大多数人的免疫缺陷是在几个月大时发生播散性卡介苗感染而暴露出来的，而卡介苗接种是在出生时进行的。

.0003 重新分类 - 意义未知的变体
IL12B, 4237G-A

该变体以前的标题为哮喘，严重，易感性，已被重新分类，因为其对该表型的贡献尚未得到证实。

兰道夫等人（2004） 发现，在白人儿童和孤立的成年白人哮喘患者群体中，IL12B 基因的内含子 4237G-A 多态性与哮喘严重表型（参见 600807）之间存在密切关联。在一项基于家庭的关联研究中，他们发现 4237G-A 变体的 A 等位基因在患有哮喘的白人儿童中遗传不足，但这一发现无法在其孤立的成年白人哮喘患者群体中复制。

.0004 免疫缺陷 29
IL12B、8-BP DEL、NT298

Ben-Mustapha 等人对来自突尼斯中部城镇居民人数不足 25,000 人的 4 个家庭的 4 名男性和 2 名女性分枝杆菌病患者（IMD29; 614890） 进行了研究（2014） 在 IL12B 基因的外显子 3 中发现了一个 8 bp 缺失（c.298_305del）。该突变导致核苷酸 342 处提前终止密码子。父母和未受影响的同胞对于该突变是杂合的。两个家庭是近亲关系，另外两个家庭也不排除有近亲关系。在接受新生儿卡介苗接种的 5 名患者中，4 名患者出现播散性卡介苗疾病，1 名患者出现局限性卡介苗疾病。接种卡介苗的患者均未患环境分枝杆菌病。与对照细胞相比，用 BCG 或 BCG 加 IFNG（147570） 刺激患者细胞不产生 IL12B。患者细胞中对 BCG 加 IL12B 的反应增强了 IFNG 的产生，但 IFNG 的水平低于对照细胞中的水平。Ben-Mustapha 等人使用 Etiage 似然分析（2014） 估计创始人事件发生在 44 代之前，即大约 1,100 年前。作者指出，在资源有限的环境中识别突变有助于为受影响的家庭建立遗传咨询和产前诊断的预防方法。