中面部发育不全、听力障碍、椭圆形红细胞增多症和肾钙质沉着症； MFHIEN

有证据表明中面部发育不全、听力障碍、椭圆形红细胞增多症和肾钙质沉着症（MFHIEN） 是由染色体 Xq23 上 AMMECR1 基因（300195） 的半合子突变引起的。

▼ 说明

中面部发育不全、听力障碍、椭圆形红细胞增多症和肾钙质沉着症是一种 X 连锁隐性遗传病，其特征在儿童早期发病。有时会出现贫血。一些患者可能表现出轻微的早期运动或言语延迟，但认知功能正常（Andreoletti 等人总结，2017）。

▼ 临床特征

安德烈奥莱蒂等人（2017） 报道了 MFHIEN 的 2 个同父异母兄弟。两个男孩都有畸形特征，包括额头大、面中部发育不全、小嘴、牙齿拥挤、睑裂下斜、上唇薄、小颌畸形、短颈、皮下腭裂、悬雍垂分叉、方手、小指斜指和身材矮小。畸形的面部特征随着时间的推移而减轻。两名患者在影像学上也有明显的轻度肾钙质沉着症。一名患者患有间歇性高钙尿症，另一名患者患有肾发育不良。这两个男孩的早期运动和语言发育都有轻微延迟，但他们都在 11 岁和 5 岁时就读于主流学校。老年患者从 3 岁左右开始出现混合性传导性和感音神经性听力损失，而年轻患者则出现边缘性但进行性的传导性听力损失。两人都患有关节过度活动症。更多变化的特征包括肌张力低下、卵圆孔未闭、白内障、足足、先天性髋关节发育不良、斜视、内斜视和乳牙列萌出延迟。外周血涂片仅在 10 岁时的大男孩中显示椭圆形红细胞，而在 4 岁时的小男孩中则没有，表明这一特征的外显率存在差异。

巴塞尔-Vanagaite 等（2017） 报道了一名 4 岁男孩患有 MFHIEN，他的父母未受影响，非近亲结婚，父母有利比亚、也门和土耳其犹太人血统。他患有内翻足、身材矮小、硬腭裂和畸形特征，包括面部扁平、中面部发育不全、一字状、小嘴和薄上唇。他还有一个小的动脉导管未闭和卵圆孔未闭。他有轻微的早期运动和言语迟缓，但认知发育正常。其他特征包括传导性听力损失、影像学轻度肾积水、贫血伴嗜碱性点画和需要输血的椭圆形红细胞增多症。患者的舅舅也有类似的畸形特征，包括颧骨扁平、嘴巴小、嘴唇薄、指骨远端宽、手指偏向外侧、扁平足。他患有语后中度至重度感音神经性听力损失，并使用助听器。外周血涂片呈椭圆形红细胞增多；他没有贫血。他的认知能力发展正常，担任叉车司机。

莫伊塞斯-奥利维拉等人（2018） 报告了 2 名无关的男孩患有 MFHIEN。一名男孩（患者 2）出现运动迟缓、言语迟缓、肌张力减退、身材矮小和发育迟缓。他患有房间隔缺损、高钙血症、桡尺狭窄、肾脏改变、阴茎小以及高音听力损失。另一个男孩（患者 3）出现肌张力低下、身材矮小、发育迟缓、漏斗胸、腱索、尿道下裂和轻度感音神经性听力损失。两名患者均面部扁平，颧骨扁平，中面部发育不全，前额突出。

▼ 遗传

Andreoletti 等人报道了 MFHIEN 在家庭中的遗传模式（2017） 与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 MFHIEN、Andreoletti 等人的 2 个白人同父异母兄弟中（2017） 发现了 AMMECR1 基因中的半合子错义突变（G177D; 300195.0001）。通过 X 染色体外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变存在于未受影响的母亲中。HEK293、COS7和HeLa细胞中的突变表达在细胞核中表现出不均匀的表达模式，这与野生型模式不同。与野生型相比，免疫阳性细胞的数量也有所减少。安德烈奥莱蒂等人（2017） 的结论是，细胞核中表达模式的改变与蛋白酶体降解的突变蛋白一致。

一名 4 岁男孩，父母无关，具有利比亚、也门和土耳其犹太血统，患有 MFHIEN、Basel-Vanagaite 等人（2017） 发现了 AMMECR1 基因中的半合子截短突变（R45X; 300195.0002）。这种突变是通过 X 染色体外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它存在于未受影响的母亲和受影响的叔叔身上，表明了家庭内部的隔离。

Moyses-Oliveira 等 2 名患有 MFHIEN 的无关男孩（2018） 发现了 AMMECR1 基因中的无义突变；患者2的突变（R168X；300195.0003）是从他的母亲遗传的，而患者3的突变（W143X；300195.0004）是从头发生的。通过全外显子组测序鉴定了突变。未进行功能研究。