硬卟啉症; HARPO

有证据表明硬卟啉症（HARPO） 是由染色体 3q12 上的 CPOX 基因（612732） 的纯合或复合杂合突变引起。

CPOX 基因的杂合突变会导致粪卟啉症（HCP; 121300）。

▼ 说明

硬卟啉症（HARPO） 是遗传性粪卟啉症（HCP; 121300） 的一种罕见的红细胞生成变异型，其特征是新生儿溶血性贫血，有时伴有皮肤损伤，以及粪便中大量硬卟啉排泄。在儿童期和成年期，长期观察到轻度残留贫血（Schmitt 等人，2005 年综述）。

▼ 临床特征

Nordmann 等人发现 3 名同胞（2 名男孩，1 名女孩）在出生时患有严重黄疸和溶血性贫血（1983） 在尿液和粪便中发现了高浓度的粪卟啉。胎儿卟啉排泄模式不典型，因为主要卟啉是硬卟啉（超过 60%；正常，低于 20%）。同胞中淋巴细胞粪卟啉原 III 氧化酶水平为对照的 10%，父母双方（仅表现出轻微的卟啉排泄异常）的淋巴细胞粪卟啉原 III 氧化酶水平为正常值的 50%，这一事实表明纯合性。突变酶表现出异常的动力学。

多斯等人（1984）同样报道了一例硬卟啉症。父母有血缘关系，患者的酶水平为7%，母亲的酶水平为53%；因此，表明纯合性。先证者出生时有严重黄疸、溶血性贫血和肝脾肿大。10 岁时，轻微的光过敏和轻度代偿性溶血性贫血促使我诊断出卟啉症。

施密特等人（2005） 报道了第五名患有硬卟啉症的患者。他们证明，硬卟啉症患者表现出继发于红细胞生成障碍的铁过载。

哈萨诺格鲁等人（2011） 报道了一名土耳其男婴，由近亲父母出生，患有硬卟啉症。他出现新生儿黄疸、溶血性贫血和严重的皮肤光敏性。1.5 个月大时，他出现急性卟啉症，特点是肝脾肿大、肝酶升高、尿红色、代谢性酸中毒和严重的库姆斯阴性溶血性贫血。孩子5个月大时就去世了。实验室研究显示尿卟啉、氨基乙酰丙酸和胆色素原增加；未测量粪便卟啉。

▼ 遗传

施密特等人（2005） 指出，所有 5 例报告的硬卟啉症病例均具有纯合或复合杂合突变，表明隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Nordmann 等人报道了 3 名患有硬卟啉症变异的同胞（1983），拉莫里尔等人（1995） 证明了 CPO 基因外显子 6 中存在 K404E 错义突变（参见 612732.0003）。

▼ 基因型/表型相关性

施密特等人（2005） 指出，所有 5 名报告的硬卟啉症患者（来自 3 个家庭）的 CPOX 基因均存在 K404E 突变（612732.0003），呈纯合性或具有无效突变的复合杂合性。生化和表达研究表明，只有少数错义突变（仅限于外显子 6（D400-K404） 编码的 5 个氨基酸）可能会积累大量的硬卟啉。CPOX 基因其他地方发生的所有类型的突变都会导致粪卟啉积累，并随后导致典型的 HCP。他们表示，这是第一种代谢性疾病，其中明显疾病的临床表现取决于突变的位置和类型，导致急性肝性卟啉症或红细胞生成性卟啉症。

Hasanoglu 等人在一名由近亲父母出生的患有硬卟啉症的土耳其男婴中进行了研究（2011） 鉴定了 CPOX 基因中的纯合 H327R 突变（612732.0014）。该突变发生在一个高度保守的残基处，该残基参与酶将硬卟啉原转化为原卟啉原 IX。未受影响的父母和未受影响的兄弟都是该突变的杂合子。尚未对该变体进行功能研究，但结构分析表明它会改变酶的结构并影响第二个脱羧步骤。这些发现扩大了这种疾病的基因型/表型相关性。