先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症； CSID

二糖不耐受 I
蔗糖-异麦芽糖吸收不良、先天性
蔗糖不耐受、先天性
SI 缺乏症

有证据表明先天性蔗糖异麦芽糖酶缺乏症（CSID）是由染色体 3q26 上编码蔗糖异麦芽糖酶的 SI 基因（609845）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性蔗糖-异麦芽糖酶缺乏症（CSID）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是蔗糖酶-异麦芽糖酶复合物中缺乏蔗糖酶和大部分麦芽糖酶消化活性，异麦芽糖酶活性从缺失到正常不等。大量未吸收的二糖会导致渗透性促性腹泻，并伴有呕吐、胀气和腹痛等症状（Sander 等人，2006 年总结）。

▼ 临床特征

蔗糖酶-异麦芽糖酶是小肠刷状缘膜的一种组成蛋白，负责催化膳食蔗糖和一些淀粉消化产物的水解，缺乏蔗糖酶-异麦芽糖酶，会在摄入二糖时导致渗透性腹泻，因为直到吸收才能发生。水解后产生单糖成分。豪里等人（1985）在一名患有先天性酶缺陷的儿童的活检标本中通过免疫学方法鉴定出了蔗糖酶-异麦芽糖酶。由于该蛋白质的大小与不完全糖基化一致，并且通过免疫电子显微镜无法在刷状缘膜中识别该蛋白质，因此作者认为该缺陷是细胞内转移缺陷的结果。Lloyd 和 Olsen（1987）证明了酶的细胞内加工存在严重缺陷。

牛顿等人（1996）报道了4名患有先天性蔗糖酶-异麦芽酶缺乏症的婴儿。虽然症状的出现时间为 2 至 16 周，但延迟诊断导致这些婴儿严重营养不良。作者评论说，人群患病率可能比目前认识的更为普遍。在对摄入含有葡萄糖聚合物的配方奶粉后出现持续性水样腹泻的婴儿进行鉴别诊断时，应考虑该实体。

Jansen 等人描述了成人 SI 缺乏症和发病晚期的症状形式（1965）。通过使用抗蔗糖酶-异麦芽糖酶的单克隆抗体在亚细胞和蛋白质水平上进行研究，Naim 等人（1988）在 8 个病例中至少鉴定出 3 个表型：其中一个是蔗糖酶-异麦芽糖酶在细胞内积累，可能在内质网中，作为膜相关的高甘露糖前体；一种酶的细胞内转移在高尔基体中明显被阻断的情况；一种是将催化改变的酶转运至细胞表面的方法。所有患者的高甘露糖蔗糖酶-异麦芽酶电泳结果均正常或接近正常。显然，蔗糖酶-异麦芽糖酶基因的不同突变导致合成了转运无能力或功能改变的酶。

Starnes 和 Welsh（1970）指出肠道蔗糖酶缺乏与肾结石的关联。1例结石主要为草酸钙。多个受影响的同胞（例如，Kerry 和 Townley，1965）和近亲父母（例如，Jansen 等人，1965）的报告支持隐性遗传。纯合子患有严重的酶缺乏症，并伴有终生的临床症状。杂合子的酶值处于中等水平，成年后没有症状，但在婴儿期可能有轻微症状。

格雷等人（1976）通过酶促和抗原检测发现蔗糖酶-异麦芽糖酶完全不存在。

Treem（1995）提供了评论。

Treem（1996）讨论了患者的表型异质性，指出 CSID 患者的表现可能包括严重腹泻和婴儿期发育不良、幼儿无生长障碍的“慢性非特异性腹泻”以及青少年和成人的“肠易激综合征”。对CSID患者蔗糖酶-异麦芽糖酶的研究（例如，Fransen等人，1991）表明细胞内加工（糖基化和折叠）、细胞内转移以及酶归巢和插入刷状缘膜的异常。大多数患者完全没有蔗糖酶和异麦芽糖酶活性。然而，在某些情况下，成熟的酶被发现插入刷状缘膜中，并且突变仅影响蔗糖酶的催化位点，导致蔗糖酶活性缺失，异麦芽糖酶活性降低50%至90%。

已鉴定出五种不同的蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症表型（Hauri 等，1985；Fransen 等，1991）。欧文迪克等人（1996）将表型 I 和 II 描述为分别表现出内质网和高尔基体中富含甘露糖的 SI 的细胞内积累。在表型 III 中，表达无酶活性但具有转运能力的 SI。表型 IV 表达部分折叠、富含甘露糖的 SI 分子，该分子错配至基底侧膜。表型 V 显示 SI 物种经历细胞内降解，留下正确靶向刷状缘膜的异麦芽糖酶亚基。

▼ 群体遗传学

Peterson 和 Herber（1967）发现肠道蔗糖酶缺乏是成人腹泻的一个原因，其发生频率接近 0.2%。根据麦克奈尔等人的说法（1972），10% 的格陵兰爱斯基摩人有蔗糖不耐症，而阿拉斯加爱斯基摩人的频率可能会增加（Ament 等人，1973）。格雷等人（1976）指出 0.2% 的北美人存在这种缺陷。

▼ 临床管理

Peterson 和 Herber（1967）指出真菌来源的酶是有效的治疗方法。

哈姆斯等人（1987）发现口服冻干酵母是治疗蔗糖酶-异麦芽酶缺乏症的有效方法。他们为此使用的测试，即蔗糖氢呼气测试，是基于结肠微生物群从吸收不良的蔗糖中释放氢气的事实。在体外，酵母具有明显的蔗糖酶活性、较低的异麦芽糖酶和麦芽糖酶活性，并且几乎没有乳糖酶活性。未稀释的胃液对蔗糖酶活性的抑制程度比稀释的胃液更大。因此，酵母应该在饱腹时服用。冻干酵母可能不太容易被幼儿接受。Treem（1996）报告了使用蔗糖酶制剂作为另一种可能的治疗方法的初步结果。该转化酶（β-呋喃果糖苷酶）制剂具有无臭无味、冷藏稳定、低pH下有效的优点。蔗糖酶仅水解蔗糖（体外），并减轻或消除了 14 名患者的症状。

▼ 分子遗传学

Ouwendijk 等人在患有 CSID 的患者中（1996）鉴定出 SI 基因中的纯合突变（Q1098P; 609845.0001）。

雅各布等人（2000）发现了 L340P 突变（609845.0002），该突变导致内质网中 SI 发生异常的细胞内裂解。斯波兹伯格等人（2001）鉴定了 Q117R 突变（609845.0003），该突变引起酶错配至基底外侧膜。里兹等人（2003）检测到导致内质网阻塞的 L620P 突变（609845.0004）。

桑德等人（2006）分析了 11 名患有先天性蔗糖酶-异麦芽酶缺乏症的匈牙利患者的蔗糖酶-异麦芽酶基因，这些患者没有任何先前发现的突变。他们的分析总共揭示了 43 个 SI 变异，其中 15 个位于外显子内，1 个位于剪接位点。氨基酸交换是由 8 个外显子突变引起的，导致低等位基因或无效等位基因。预计剪接位点突变将导致无效等位基因。所有潜在的病理改变仅存在于 1 个等位基因上。在 11 名患者中，有 6 名的 CSID 表型可以用复合杂合性来解释。

▼ 历史

Dahlqvist（1967）对人类小肠二糖酶进行了有益的回顾。他认识到其中的 6 个，因此推测可能会出现 6 个单一缺陷加上许多组合缺陷。6 种二糖酶是麦芽糖酶 IA、麦芽糖酶 IB（转化酶）、麦芽糖酶 II、麦芽糖酶 III、乳糖酶（603202）和海藻糖酶（275360）。麦芽糖和乳糖在“蔗糖不耐受”中具有良好的耐受性。有关这组疾病的研讨会请参见 Durand（1964）。