钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II-γ； CAMK2G

CaM 激酶 II 伽马亚基
CAMKG

HGNC 批准的基因符号：CAMK2G

细胞遗传学位置：10q22.2 基因组坐标（GRCh38）：10:73,812,501-73,874,555（来自 NCBI）

▼ 说明

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaM 激酶 II） 是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与利用 Ca（2+） 作为第二信使的激素和神经递质的多种作用有关。该酶是一种寡聚蛋白，由不同但相关的亚基 α（114078）、β（607707）、γ 和 δ（607708） 组成，每个亚基由单独的基因编码。每个亚基都有选择性剪接变体。

▼ 克隆与表达

Breen 和 Ashcroft（1997） 从人胰岛细胞 RNA 中克隆并测序了一种新型 CaM 激酶 II-γ cDNA。这种亚型被作者命名为 γ-SRP，编码截短的 γ CaM 激酶 II，其中 3 素端由人类 SRP72 基因（602122） 的 804 个碱基对组成。

Tombes 和 Krystal（1997） 鉴定了神经元细胞表达的许多 CAMKG 变体。两种变体在非神经元细胞系中一致表达，另一种变体优先在肿瘤细胞中表达。

普罗耶蒂·奥诺里等人（2018）指出，CAMK2G 在神经系统开始发育的妊娠早期高度表达，并在产前的其余时间表现出稳定表达。

▼ 测绘

Li等人利用体细胞杂交分析和荧光原位杂交（1994） 将 CAMK2G 基因定位到人类染色体 10q22。艾哈迈德等人（2001） 指出 CAMK2G 是嵌套在 PCDH15 内含子中的 3 个基因之一（605514）。

▼ 基因功能

在小鼠心肌细胞中，Zhu 等人（2003）证明β-1-肾上腺素受体（ADRB1；109630）诱导的细胞凋亡对PKA的抑制具有抵抗力（参见176911）。相反，Adrb1 促凋亡作用与细胞内 Ca（2+） 和 Camk2 活性的非 Pka 依赖性增加相关。阻断L型Ca（2+）通道（见114205）、缓冲细胞内Ca（2+）或抑制Camk2活性可完全保护心肌细胞免受Adrb1诱导的细胞凋亡；过表达 Camk2d 的 c 剪接变体显着夸大了 Adrb1 的凋亡效应。朱等人（2003） 得出结论，CAMK2 构成了 ADRB1 刺激与心肌细胞凋亡的孤立于 PKA 的联系。

在对 304 名瑞士个体进行测试和基因分型后，de Quervain 和 Papassotiropoulos（2006） 发现短期情景记忆表现与由 ADCY8（103070）、PRKACG（ 176893）、CAMK2G、GRIN2A（138253）、GRIN2B（138252）、GRM3（601115） 和 PRKCA（176960） 基因，所有这些基因在动物记忆中都具有明确的分子和生物学功能。对 32 名具有相似记忆表现的孤立个体进行的功能性 MRI 研究显示，与记忆相关的大脑区域（包括海马体和海马旁回）的激活与 7 基因簇的遗传变异性之间存在相关性。De Quervain 和 Papassotiropoulos（2006） 得出结论，这 7 个基因编码对人类记忆功能很重要的记忆形成信号级联的蛋白质。

普罗耶蒂·奥诺里等人（2018） 发现，与对照组相比，小鼠原代海马细胞中 CAMK2G 基因的敲除导致神经突长度和树枝化异常增加，这表明该基因对于调节发育过程中的神经元形态非常重要。无论有或没有核定位信号，野生型 CAMK2G 都可以挽救这些异常，表明该功能不需要核输入。

▼ 分子遗传学

de Ligt 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 59（MRD59; 618522） 的男孩中（2012） 鉴定了 CAMK2G 基因中的从头杂合错义突变（R292P; 602123.0001）。该患者的阵列和 MLL2（602113） 测试正常。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者是从 100 名接受外显子组测序的严重智力障碍患者中确定的。

普罗耶蒂·奥诺里等人（2018） 在一名患有 MRD59 的 5 岁男孩中发现了从头杂合的 R292P 突变，并指出该替换发生在自动调节结构域中，该结构域在缺乏钙/钙调蛋白的情况下维持激酶处于非活性状态。与对照相比，将突变转染至 HEK293 细胞中导致蛋白质表达较低，表明突变蛋白不稳定。对小鼠原代海马细胞和小鼠胚胎的详细体外和体内功能研究表明，突变蛋白导致神经突长度和树枝化减少，以及发育过程中神经元从室下区的迁移受损。观察到显性效应。进一步的研究表明，与对照相比，突变蛋白的磷酸转移酶活性持续增加，并且 Thr287 处的自磷酸化增加，这与功能的获得一致。尽管钙调蛋白结合完好无损，但 R292P 突变蛋白的核定位受损。沉默突变蛋白的催化位点逆转了对神经元成熟的致病作用，但没有挽救其核靶向。作者得出结论，CAMK2G 在神经发育中具有不可或缺的功能，并且 R292P 蛋白获得了针对胞质靶标的组成型活性，而不是损害对细胞核的靶向性。

关联待确认

有关发育性脑病和癫痫性脑病（参见 308350）与 CAMK2G 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 602123.0002。

▼ 动物模型

为了研究 CaMKII 在 T 细胞中的作用，Bui 等人（2000） 产生了表达部分钙孤立的 CAMKG 突变体形式的转基因小鼠（从 thr287 到 asp）。这些小鼠的胸腺大小增加了 1.5 至 2 倍，至少部分是由于双阳性胸腺细胞寿命的延长。二级淋巴器官中获得抗原依赖性记忆表型的 T 细胞数量增加。根据多种标准评估，这些 T 细胞是真正的记忆细胞。此外，野生型小鼠的 T 细胞在经过几轮抗原刺激的分裂后获得了不依赖于钙的 CaMKII 活性。作者提出 CaMKII 控制激活诱导的细胞分化的独特过程。

使用基因打靶，Zhang 等人（2005）开发了心脏 Camk2 抑制的小鼠模型，并证明可以显着预防过度 β-肾上腺素能受体刺激和心肌梗塞引起的适应不良重塑，并诱导兴奋-收缩耦合的平衡变化，从而保留基线和 β-肾上腺素能受体刺激的生理学心脏功能增加。张等人（2005） 得出结论，CAMK2 是临床上重要的心脏病表型的决定因素。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 59
CAMK2G，ARG292PRO

de Ligt 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 59（MRD59; 618522） 的男孩中（2012） 在 CAMK2G 基因中发现了一个从头杂合的 c.875G-C 颠换（c.875G-C, NM_172171.2），导致 arg292 到 pro（R292P） 的取代。该患者的阵列和 MLL2（602113） 测试正常。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

普罗耶蒂·奥诺里等人（2018） 在一名患有 MRD59 的 5 岁男孩中发现了从头杂合的 R292P 突变，并指出该替换发生在自动调节结构域中，该结构域在缺乏钙/钙调蛋白的情况下维持激酶处于非活性状态。与对照相比，将突变转染至 HEK293 细胞中导致蛋白质表达较低，表明突变蛋白不稳定。详细的功能表达研究表明，该突变导致显着的功能获得效应，增加磷酸转移酶活性和组成型激活，导致小鼠原代神经元的神经元迁移受损。

.0002 意义未知的变体
CAMK2G，THR240MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对发育性脑病和癫痫性脑病（见 308350）的贡献尚未得到证实。

Ostrander 等人在一名患有早期婴儿癫痫性脑病的男孩（患者 10）中（2018） 鉴定了 CAMK2G 基因中的从头杂合 c.719C-T 转变，导致催化结构域中高度保守的残基处发生 thr240 到met（T240M） 取代。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现该突变。然而，在 gnomAD 数据库中，曾在一名芬兰血统个体中发现过该变异；作者认为不完全外显。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。4 个月大时，患者出现痉挛和全身强直阵挛性癫痫发作，脑电图显示多灶性棘波和高度心律失常。他患有全身发育迟缓、痉挛性脑瘫、出生后小头畸形和脑部影像学髓鞘形成延迟。