脊柱肌肉萎缩伴先天性骨折 2； SMABF2
有证据表明先天性骨折 2 型脊髓性肌萎缩症（SMABF2） 是由染色体 10q22 上 ASCC1 基因（614215） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
脊髓性肌萎缩症伴先天性骨折是一种常染色体隐性遗传的严重神经肌肉疾病，其特征是在子宫内出现严重肌张力减退和胎儿运动功能减退。这导致先天性挛缩，与先天性多发性关节挛缩一致，并增加产前长骨骨折的发生率。受影响的婴儿呼吸和喂养困难，常常在出生后几天或几个月内死亡（Knierim 等人的总结，2016）。
有关先天性骨折脊髓性肌萎缩症遗传异质性的讨论，请参见 SMABF1（616866）。
▼ 临床特征
克涅里姆等人（2016） 报道了土耳其近亲父母（D 家庭）所生的 2 姐妹，她们出生时患有符合先天性多发性关节挛缩（AMC） 的远端和近端关节挛缩、多发性产前长骨骨折和全身严重肌肉萎缩。怀孕期间胎动明显减少，两次妊娠均并发羊水过多。深部腱反射缺失，肌肉在电刺激下不收缩，神经造影与轴突神经病变一致。患者患有新生儿呼吸窘迫并伴有肺发育不全，且喂养不良。两名患者均患有卵圆孔未闭和动脉导管未闭。患者存在整体发育迟缓，脑成像显示皮质回旋异常。骨骼肌活检显示肌纤维不成熟、纤维尺寸变化和纤维萎缩，提示脊髓性肌萎缩。2 名患者的腓肠神经活检显示无髓鞘轴突缺失的迹象。这些儿童在 2 周至 16 个月大时死于呼吸衰竭。
奥利维拉等人（2017） 报道了 2 名同胞兄弟姐妹，他们的父母都是无血缘关系的葡萄牙人，他们患有致命的 SMABF2。怀孕期间胎儿运动减少，新生儿严重肌张力低下，缺乏自主运动和呼吸功能不全，导致出生后第一天死亡。详细的临床特征仅适用于先证者，包括关节弯曲、先天性股骨骨折、细薄肋骨和活检显示的肌肉萎缩。她的外表呈肌病，上颚高拱，嘴巴呈帐篷状，下颌微后缩。父母曾在妊娠 32 周时流产过；原因不明。先证者的遗传分析排除了其他基因的突变，包括 SMN1（600354）。
博姆等人（2019） 报道了来自 3 个无关家庭的 6 名 SMABF2 患者。家庭 1（突尼斯人）和家庭 3（斯里兰卡人）是近亲结婚；家庭 2（摩洛哥）非近亲结婚。受影响的婴儿具有相似的表型，其特征是胎儿运动机能减退、先天性挛缩、长骨骨折以及严重肌张力减退和呼吸功能不全，导致新生儿期死亡。骨骼肌活检显示纤维尺寸变异性，约 25% 的纤维含有肌膜下氧化边缘和中央或偏心氧化积累。电子显微镜研究显示，与对照组相比，肌原纤维紊乱，Z 带扩大，这与具有退化肌节残留的非典型先天性肌病一致。博姆等人（2019） 指出他们的患者都没有神经表型；1 名患者的脑部影像学结果正常，与原发性运动神经元疾病相比，肌肉活检更符合严重先天性肌病和胎儿肌肉发育异常的情况。
朱弗里达等人（2020） 报道了一名带有 SMABF2 的死产女性胎儿。妊娠 21 周时的产前超声检查显示拳头紧握，畸形足。妊娠 34 周时的随访超声显示羊水逐渐积聚，最终导致胎儿水肿和大量积液。紧急剖腹产产下的新生儿，水肿、发绀，无反应，无心跳；APGAR 分数为 0/0。其他特征包括下肢过度伸展和长骨骨折。放射学检查显示骨化异常，例如椎体高度增加、胸骨和牙齿异常成熟、肋骨和锁骨薄而细长，以及手部弯曲指。
▼ 遗传
Knierim 等人报道的 SMABF2 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
两姐妹，土耳其近亲父母所生，SMABF2，Knierim 等人（2016） 在 ASCC1 基因中发现了一个纯合移码突变（c.157dupG; 614215.0002）。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞完全不存在 ASCC1 蛋白。携带该突变的信使RNA无法挽救吗啉代敲除斑马鱼胚胎中的运动缺陷。
Oliveira 等人在一名由无关的葡萄牙父母所生的女婴中携带 SMABF2（2017） 在 ASCC1 基因中发现了纯合 c.157dupG 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在每个未受影响的父母中均以杂合状态发生。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。纯合性作图并不表明高度血缘关系，作者指出，Knierim 等人也发现了相同的突变（2016）在一个中东血统的家庭。
Bohm 等人在来自 3 个不相关家庭的 6 名 SMABF2 患者中（2019） 鉴定了 ASCC1 基因中的纯合或复合杂合功能丧失突变（614215.0002-614215.0004）。这些突变是通过直接桑格测序或经桑格测序确认的外显子组测序发现的，尽管无法获得家族 1 的亲本 DNA，但已证明这些突变与所有家族中的疾病都存在分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有变体都会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。
Giuffrida 等人在一名死产婴儿中，由无关的意大利父母出生，患有 SMABF2（2020） 鉴定了 ASCC1 基因中的复合杂合突变（614215.0005 和 614215.0006）。这些突变是通过微阵列分析和外显子组测序发现的，并通过 RT-PCR 和桑格测序证实，均遗传自未受影响的父母。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种变体都会导致蛋白质功能丧失。
▼ 动物模型
克涅里姆等人（2016） 发现斑马鱼胚胎中 ascc1 基因的吗啡啉敲低会导致 α 运动神经元的轴突生长严重受损，以及神经肌肉接头的形成和肌节的组织受损。突变斑马鱼表现出运动反应受损。
