卷曲螺旋结构域含有蛋白质 22; CCDC22

HGNC 批准的基因符号：CCDC22

细胞遗传学定位：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:49,235,470-49,250,520（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Voineagu 等人通过寻找 X 染色体区域中与智力障碍相关的基因，（2012）确定了 CCDC22。他们发现 CCDC22 在所有检查的成人组织以及胎儿肝脏和大脑中都有表达。前列腺中的表达最高，骨骼肌中的表达最低。

斯塔罗卡多姆斯基等人（2013）报道推导的 627 个氨基酸的 CCDC22 蛋白具有 N 端保守结构域和 C 端卷曲螺旋结构域，类似于染色体结构维持（SMC）蛋白（参见 SMC1A, 300040）。数据库分析显示，CCDC22在人体组织中表达存在差异，在许多血细胞谱系中表达最高，在肺、心脏、前列腺、甲状腺和胸腺中表达中等，在其他组织中表达较低。8 个小鼠组织的定量 RT-PCR 检测到肺中表达最高，肌肉中表达最低。蛋白质印迹分析显示小鼠 Ccdc22 在胸腺和胰腺中表达最高，在肾脏、肌肉、小肠和睾丸中几乎没有表达。荧光标记的 CCDC22 在转染的 HeLa 细胞中以点状核周分布表达。

▼ 基因功能

Starokadomskyy 等人通过对用 COMMD1（607238）、COMMD9（612299）和 COMMD10（616704）亲和纯化的蛋白质进行质谱分析（2013）除了其他 COMM 结构域蛋白之外，还鉴定出了 CCDC22。相互免疫沉淀和蛋白质下拉分析表明，CCDC22 与所检查的所有 10 个 COMM 结构域蛋白相互作用。U2OS细胞中CCDC22的沉默使COMMD1从强核染色模式重新定位到大核周病灶，并将COMMD10从小核周病灶重新定位到大核周病灶。结构域分析表明，CCDC22 的保守 N 端结构域与 COMMD1 的 COMM 结构域结合。在与滞蛋白的蛋白质复合物中也检测到了 CCDC22 和 COMM 结构域蛋白（参见 CUL1，603134），其充当靶蛋白泛素化的连接酶。表位标记的 COMMD8（616656）在 HeLa 细胞中结合 CCDC22、CUL1 和 CUL3（603136），并促进 NF-kappa-B（参见 164011）抑制剂 I-kappa-B-α（NFKB1A；164008）的泛素化和降解。HEK293 细胞中 COMMD8（616656）或 CCDC22 的沉默减少了几个 NF-kappa-B 通路基因的 TNF（191160）依赖性激活。斯塔罗卡多姆斯基等人（2013）得出结论，CCDC22-COMMD8 复合物调节 I-kappa-B 周转和 NF-kappa-B 激活。

辛格拉等人（2019）证明人类 COMMD/CCDC22/CCDC93（CCC）和猎犬复合体共享 VPS35L（618981）作为共同亚基。CCC 复合体（而非猎犬）需要维持 3-磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）的正常内体水平。CCC 的消耗导致 PI3P 水平升高、WASH 的募集和激活增强（参见 613632）、内体 F-肌节蛋白过量以及内化受体的捕获。从机制上讲，CCC 调节 PI3P 磷酸酶 MTMR2 的磷酸化和内体募集（603557）。作者得出结论，CCC 对 PI3P 水平的调节对于内体区室中的蛋白质回收至关重要。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 CCDC22 序列（GenBank AJ005890）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CCDC22 基因对应到染色体 Xp11.23。

▼ 分子遗传学

Voineagu 等人在患有与 Ritscher-Schinzel 综合征 2（RTSC2; 300963）一致的综合征 X 连锁智力障碍的受影响家庭成员（IGOLD #586）中（2012）在 CCDC22 基因（300859.0001）中发现了一个半合子剪接位点突变。患者细胞的 mRNA 水平下降了 5 倍，并且保留内含子 1 的异常剪接转录物水平增加。先证者是接受 X 染色体重测序的 208 名患者中的一名，之前曾是 Tarpey 等人研究的大型队列的一部分等人（2009）。

Kolanczyk 等人有 2 个兄弟，他们的父母都是奥地利人，患有 Ritscher-Schinzel 综合征 2（2015）在 CCDC22 基因中发现了一个半合子错义突变（Y557C; 300859.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 RITSCHER-SCHINZEL 综合征 2
CCDC22, 49A-G

Voineagu 等人在患有与 Ritscher-Schinzel 综合征 2（RTSC2; 300963）一致的综合征 X 连锁智力障碍的受影响家庭男性成员（IGOLD #586）中（2012）在靠近内含子 1 5-prime 剪接位点的 CCDC22 基因外显子 1 中鉴定出半合子 c.49A-G 转变。虽然预计该转变会导致 thr17 到 ala（T17A）取代，患者细胞的 mRNA 水平下降了 5 倍，并且保留内含子 1 的异常剪接转录本的水平增加。没有证据表明无义介导的 mRNA 衰减，Voineagu 等人（2012）得出结论，该突变干扰了 CCDC22 的有效转录。通过检查淋巴母细胞系的基因表达谱，然后对 X 连锁智力障碍患者进行候选基因测序，发现了这种突变，该突变与该疾病在家族中分离。该患者是接受 X 染色体重测序的 208 名患者之一，之前曾是 Tarpey 等人研究的大型队列的一部分（2009）。

.0002 RITSCHER-SCHINZEL 综合征 2
CCDC22，TYR557CYS

Kolanczyk 等人有 2 名兄弟，他们的父母都是奥地利人，患有 Ritscher-Schinzel 综合征 2（RTSC2; 300963）（2015）在 CCDC22 基因的外显子 15 中鉴定出半合子 c.1670A-G 转换（c.1670A-G，NM_014008.4），导致 C 中保守残基处的 tyr557 至 cys（Y557C）取代-末端位于卷曲螺旋结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在外显子组变异服务器数据库中未发现。该变体根据 dbSNP（版本 132）和 1000 基因组计划数据库进行过滤。与对照组相比，其中 1 名患者的淋巴细胞中 CCDC22 蛋白水平降低了 50%，并且 WASH1（613632）蛋白丰度增加。科兰奇克等人（2015）指出 RTSC1（220210）是由编码斯特伦佩林（KIAA0196; 610657）的基因突变引起的，该基因是 WASH 复合体的一部分。