PARKIN RBR E3 泛素蛋白连接酶； PRKN

PARKIN; PARK2

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HGNC 批准的基因符号：PRKN

细胞遗传学位置：6q26 基因组坐标（GRCh38）：6:161,347,417-162,727,766（来自 NCBI）

▼ 说明

Parkin 是一种包含 RING 结构域的 E3 泛素连接酶，参与蛋白酶体依赖性蛋白质降解。Parkin 通过自噬或线粒体自噬对受损线粒体进行溶酶体依赖性降解，对于线粒体质量控制也很重要（Yoshii 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

常染色体隐性幼年帕金森病 2（PARK2；600116）定位于染色体 6q25.2-q27，如与标记 D6S305 和 D6S253 的连锁所示。前者在一名日本 PDJ 患者中被删除（Matsumine 等，1997）。Kitada 等人通过在该微缺失内进行定位克隆（1998）分离了一个 2,960 bp 的 cDNA 克隆，具有 1,395 bp 的开放解读码组，编码 465 个氨基酸的蛋白质，在氨基末端与泛素（191339）具有中等相似性，在羧基末端具有环指基序。4.5 kb 的转录本在许多人体组织中表达，但在大脑（包括黑质）中含量丰富，但在 1 名外显子 4 缺失患者的脑组织中较短。新发现的基因突变似乎与 PDJ 的发病机制有关，因此，该蛋白质产物被命名为“parkin”。

Parkin 蛋白包含一个 N 端泛素样（UBL）结构域和 2 个由中间环（IBR）结构域分隔的 C 端环指结构域。RING-IBR-RING（RBR）结构高度保守，仅在真核生物中发现（Beasley et al., 2007）。

北田等人（2000）克隆小鼠parkin，其编码推导的464个氨基酸的蛋白质，与人类parkin有83.2%的同一性。他们还鉴定了小鼠 Parkin 的剪接变体，该变体编码推导的 261 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质缺乏环指状结构域。Northern印迹分析检测到小鼠大脑、心脏、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸中的parkin表达。Parkin 表达在 15 天的小鼠胚胎中很明显，并且在发育后期有所增加。

▼ 基因结构

北田等人（1998）发现 PARK2 基因跨度超过 500 kb，有 12 个外显子。

浅川等人（2001）确定 Parkin 基因包含 12 个外显子，长度为 1,380 kb。最长的内含子，即内含子 1，为 284 kb。5-prime 侧翼区域没有明显的 TATA 或 CAAT 框元件，但它具有富含 GC 和 CpG 的区域，第一个外显子和第一个内含子也是如此。浅川等人（2001）发现 PACRG 基因（608427）与 Parkin 处于头对头方向。它们之间的 198 bp 间隔包含几个假定的调控元件，包括 SP1（189906）结合位点。报告基因检测证实上游区域含有正调控元件。

韦斯特等人（2003）报道parkin和PACRG基因在相反的DNA链上以头对头的排列方式连接，并共享一个共同的5-prime侧翼启动子区域。双向转录激活的假定区域包含一个 AP4（600743）样位点、一个富含 GC 的区域和一个 MYC（190080）样位点。

▼ 生化特征

解决方案结构

通过核磁共振波谱，Beasley 等人（2007）确定了parkin的分离的IBR结构域的3维结构，发现IBR结构域有2个锌结合位点。IBR 结构域的正确折叠需要锌结合，这对于正确的蛋白质相互作用和随后的泛素化是必需的。

蛋白质结构

赫里斯托娃等人（2009）对细菌表达和纯化的 Parkin 进行了有限的蛋白水解实验，以鉴定独特的 Parkin 结构域序列中的结构域 RING0。RING0 在 cys150-cys169 和 cys196-his215 之间包含 2 个不同的、保守的富含半胱氨酸的簇，由 CX（2-3）CX（11）CX（2）C 和 CX（4-6）CX（10-16）CX（ 2）（H/C）图案。该区域中半胱氨酸/组氨酸残基的位置与 Parkin RING1 和 RING2 结构域以及其他 E3 连接酶 RING 结构域相似。然而，在parkin中，26个残基的连接子区域将基序分开，这在其他RING结构域结构中并不常见。此外，RING0 结构域包括除 1 个之外的所有突变位点，这些突变位点导致当时已知的常染色体隐性幼年帕金森病，位于 Parkin 的泛素样区域和 RBR 区域之间。Hristova 等人使用电喷雾电离质谱和电感耦合等离子体原子发射光谱分析（2009）确定 RING0、RING1、IBR 和 RING2 结构域各自结合 2 个 Zn（2+）离子，这是首次观察到 E3 连接酶能够结合 8 个金属离子。从 Parkin 中去除锌会导致蛋白质几乎完全展开，这一观察结果合理化了 Parkin 中发现的基于半胱氨酸的突变，包括 RING0 C212Y（602544.0012），这些突变形成细胞内含物和/或可能由于锌结合不良而导致泛素化缺陷和错误折叠。

晶体结构

特伦佩等人（2013）描述了处于自抑制状态的全长大鼠帕金蛋白的晶体结构。RING0 封闭 RING2 中的泛素受体位点 cys431，而 Parkin 的阻遏元件则结合 RING1 并阻断其 E2 结合位点。破坏这些抑制性相互作用的突变在体外和细胞内都激活了parkin。

为了阐明 PINK1（608309）对 Parkin 的磷酸化如何激活该分子，Gladkova 等人（2018）通过氢-氘交换质谱法跟踪全长人类 Parkin 的激活，揭示了激活过程中的大规模结构域重排，在此期间，磷酸泛素样（Ubl）结构域重新结合到 Parkin 核心并释放催化 RING2 结构域。磷酸化人 Parkin 的 1.8 埃晶体结构揭示了独特 Parkin 结构域上磷酸-Ubl 的结合位点，涉及磷酸盐结合袋，该袋内排列着导致常染色体隐性遗传青少年帕金森病的突变。值得注意的是，泛素样结构域和独特的parkin结构域之间的保守连接区充当激活元件，通过模仿独特的parkin结构域上的RING2相互作用来促进RING2释放，进一步解释了常染色体隐性幼年帕金森突变。格拉德科娃等人（2018）得出的结论是，他们的数据显示了 Parkin 中的自抑制是如何解决的，并提出了 Parkin 如何通过不受束缚的 RING2 结构域泛素化其底物的机制。

▼ 测绘

PARK2 基因定位于染色体 6q25.2-q27，常染色体隐性遗传青少年帕金森病定位于该区域（Kitada 等人，1998）。Tomac 和 Hoffer（2001）通过 FISH 将小鼠 Park2 基因定位到 17 号染色体。

▼ 基因功能

通过蛋白质印迹分析和免疫组织化学，Huynh 等人（2000）表明parkin在中脑、基底神经节、大脑皮层和小脑的神经元突和神经元细胞体中表达，但在神经胶质细胞中不表达。Parkin 与肌节蛋白丝同化（参见 102560），表明它是一种细胞骨架相关蛋白。帕金森病患者大脑中的帕金蛋白并不定位于高尔基体或路易体。

库克森等人（2003）发现野生型parkin均匀分布在转染的人胚胎肾细胞的整个细胞质中，细胞核中含有少量蛋白质。一些突变同工型（例如，A82E；602544.0011）也呈正态分布。然而，parkin 蛋白环指结构域 1（残基 238 至 293）内的突变异构体（例如，R275W；602544.0017）产生了不寻常的 Parkin 分布，具有大的细胞质和核内含物。该观察结果在原代培养的神经元中得到了重复，通过细胞骨架波形蛋白（VIM；193060）的积累/共定位证明了包涵体是聚集体，这是对错误折叠蛋白的细胞反应。

West 等人通过检测转染神经母细胞瘤细胞系的双报告质粒的激活情况（2003）在重叠的 PACRG/parkin 启动子区域内鉴定了一个 35 bp 的双向转录激活位点。使用凝胶位移测定，他们发现跨越激活区域内 MYC 共有位点的探针与黑质核提取物中包含的蛋白质结合。在此测定中，跨越 AP4 和 GC 丰富区域的探针不与核蛋白相互作用。

卢比奥·德拉托雷等人（2009）报道了酪蛋白激酶 I（CSNK1A1; 600505）和细胞周期蛋白依赖性激酶 5（CDK5; 123831）对 Parkin 的复合磷酸化降低了 Parkin 的溶解度，导致其聚集和失活。联合激酶抑制部分逆转了培养细胞中几种致病点突变体的聚集特性。在散发性 PD 患者的不同大脑区域检测到 Parkin 磷酸化增强，并与 CDK5 激活剂 p25（CDK5R1；603460）水平的增加相关。

达科斯塔等人（2009）确定 Parkin 是 p53（TP53; 191170）的转录抑制因子，与其泛素连接酶功能无关。对小鼠神经元和成纤维细胞的研究表明，野生型 Parkin 的过度表达以 p53 依赖性方式保护细胞免受各种促凋亡刺激，包括半胱天冬酶-3（CASP3；600636）激活。野生型parkin的过度表达以浓度依赖性方式诱导p53表达、转录活性、启动子反式激活和mRNA水平显着降低。对人神经母细胞瘤细胞中 PD 相关 Parkin 突变的研究表明，连接酶活性突变体和连接酶死亡突变体均无法降低半胱天冬酶-3 活性或 p53 表达。删除和染色质免疫沉淀研究表明，野生型 Parkin 的 Ring1 结构域结合并抑制 p53 启动子。2 个 PARK2 突变脑样本的病理学研究显示 p53 mRNA 水平增加。

罗斯福斯等人（2009）发现parkin与增殖和分化的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中的线粒体DNA（mtDNA）有物理相关性。在体内，parkin 与 mtDNA 的关联可以在小鼠和人类来源的脑组织中得到证实。在过表达 Parkin 基因的 SH-SY5Y 细胞中，线粒体 DNA 的复制和转录得到增强。Parkin 支持 mtDNA 代谢的能力因致病性 Parkin 点突变而受损。Parkin 保护 mtDNA 免受氧化损伤并刺激 mtDNA 修复。在 PD 患者的 Parkin 缺失成纤维细胞中观察到 mtDNA 对活性氧的敏感性更高，并且 mtDNA 修复能力降低。罗斯福斯等人（2009）提出 Parkin 在直接支持线粒体功能和保护线粒体基因组完整性免受氧化应激方面的作用。

伯杰等人（2009）从表达过量人 Parkin 或针对内源 Parkin 的 shRNA 的细胞中分离出线粒体，然后用与促凋亡蛋白的活性 Bcl2 同源性 3（BH3）结构域相对应的肽进行处理。在啮齿动物和人类神经母细胞瘤细胞系中，parkin 的表达水平与细胞色素 c 的释放呈负相关。人们发现 Parkin 与分离的线粒体相关，但其结合本身不足以抑制细胞色素 c 的释放。此外，致病性parkin突变体未能影响细胞色素c的释放。PINK1（608309）表达对细胞色素 c 释放没有影响，表明这种常染色体隐性遗传帕金森病相关基因具有不同的功能。伯杰等人（2009）提出parkin对控制细胞色素c释放和细胞凋亡的线粒体机制具有特定的自主作用，这可能与帕金森病中某些神经元群体的选择性脆弱性有关。

Yoshii 等人使用转染的小鼠胚胎成纤维细胞（2011）表明parkin易位至去极化线粒体并诱导线粒体核周聚集和线粒体外膜蛋白Tom70（TOMM70; 606081）、Tom40（TOMM40; 608061）和Omp25（SYNJ2BP; 609411）的蛋白酶体依赖性降解，从而导致线粒体破裂。Parkin 似乎还能诱导受损线粒体的自噬，导致线粒体内膜和基质蛋白的溶酶体依赖性降解。

Chen 和 Dorn（2013）证明，线粒体外膜鸟苷三磷酸酶 mitofusin-2（MFN2; 608507）介导 Parkin 募集至受损线粒体。Parkin 以 PINK1 依赖性方式与 MFN2 结合；PINK1 磷酸化 MFN2 并促进其 Parkin 介导的泛素化。小鼠心肌细胞中 Mfn2 的消融可防止去极化诱导的 Parkin 易位至线粒体并抑制线粒体自噬。形态和功能异常的线粒体积累会导致 Mfn2 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞和心肌细胞以及 Parkin 缺陷的果蝇心管出现呼吸功能障碍，从而导致扩张型心肌病。因此，Chen 和 Dorn（2013）得出结论，MFN2 充当 Parkin 的线粒体受体，并且是心脏线粒体质量控制所必需的。

哈森等人（2013）通过与高内涵显微镜结合的全基因组小干扰 RNA（siRNA）筛选，阐明了对 Parkin 易位至受损线粒体有影响的调节因子。筛选产生了参与多种细胞过程的候选基因，随后在低通量测定中进行了验证。这导致 TOMM7（607980）的表征对于线粒体损伤后稳定线粒体外膜上的 PINK1 至关重要。哈森等人（2013）还发现HSPA1L（140559）和BAG4（603884）在parkin易位的调节中具有相互相反的作用。筛选显示，SIAH3（615609）被发现定位于线粒体，在线粒体损伤后抑制 PINK1 积累，从而减少 Parkin 易位。

宾戈尔等人（2014）报道，USP30（612492）是一种定位于线粒体的去泛素酶，可拮抗由泛素连接酶 Parkin 和蛋白激酶 PINK1 驱动的线粒体自噬，而这两种酶由与帕金森病相关的 2 个基因编码（参见 168600）。Parkin 泛素化并标记受损的线粒体以进行清除。USP30 的过度表达会去除 Parkin 附着在受损线粒体上的泛素，并阻止 Parkin 驱动线粒体自噬的能力，而降低 USP30 活性则会增强神经元中的线粒体降解。全局泛素化位点分析确定了受 Parkin 和 USP30 相反调节的多种线粒体底物。USP30 的敲低可挽救 Parkin 致病性突变引起的线粒体自噬缺陷，并改善 Parkin 或 Pink1 缺陷果蝇的线粒体完整性。敲低多巴胺能神经元中的 Usp30 可保护果蝇体内免受百草枯毒性，改善多巴胺水平、运动功能和生物体存活的缺陷。宾戈尔等人（2014）得出结论，USP30 抑制可能通过促进线粒体清除和质量控制而有益于治疗帕金森病。

拉扎鲁等人（2015）使用基因组编辑敲除 HeLa 细胞中的 5 个自噬受体，并证明先前与异体自噬相关的 2 个受体 NDP52（604587）和 optineurin（602432）是 PINK1 和 Parkin 介导的线粒体自噬的主要受体。PINK1 将 NDP52 和 optineurin 但不招募 p62（SQSTM1；601530）至线粒体，以孤立于 Parkin 直接激活线粒体自噬。一旦被招募到线粒体，NDP52 和 optineurin 就会将自噬因子 ULK1（603168）、DFCP1（ZNFN2A1; 605471）和 WIPI1（609224）招募到线粒体附近的焦点，揭示 LC3（MAP1LC3A; 601242）上游这些自噬受体的功能）。拉扎鲁等人（2015）得出的结论是，他们的观察支持了一个模型，其中 PINK1 生成的磷酸泛素充当线粒体上的自噬信号，然后 Parkin 发挥作用来放大该信号。

龚等人（2015）发现 Pink1（608309）-Mfn2（608507）-parkin 介导的线粒体自噬引导小鼠心脏发育中线粒体底物偏好从碳水化合物到脂肪酸的变化。缺乏 Parkin 结合所需的 Pink1 磷酸化位点的 Mfn2 突变体（Mfn2 AA）可抑制线粒体 Parkin 易位，从而抑制线粒体自噬而不损害线粒体融合。心脏 Parkin 缺失或 Mfn2 AA 从出生时（但断奶后）表达，阻止了出生后生存所必需的线粒体成熟。五周大的 Mfn2 AA 心脏保留了胎儿线粒体转录特征，但脂肪酸代谢和线粒体生物发生基因没有正常增加。棕榈酰肉碱诱导的心肌脂肪酰肉碱水平和心肌细胞呼吸同时降低。因此，胎儿心肌细胞线粒体不是进行转录重编程，而是经历围产期parkin介导的线粒体自噬并被成熟的成年线粒体取代。龚等人（2015）得出结论，线粒体自噬去除是发育心肌细胞线粒体可塑性和围产期心脏代谢转变的基础。

星野等人（2019）使用多个线粒体自噬报告系统和原自噬触发器开发了多维 CRISPR-Cas9 遗传筛选，并鉴定了 Parkin 依赖性线粒体自噬的许多组成部分。出乎意料的是，他们发现 ANT（参见 ANT1，103220）复合物是几种细胞类型中线粒体自噬所必需的。虽然药物抑制 ANT 介导的 ADP/ATP 交换会促进线粒体自噬，但 ANT 的基因消除却相反地抑制了线粒体自噬。值得注意的是，ANT 孤立于其核苷酸转位酶催化活性而促进线粒体自噬。相反，ANT 复合物是抑制前序列易位酶 TIM23（605034）所必需的，从而导致 PINK1 稳定，以应对生物能崩溃。ANT 通过与 TIM44（605058）相互作用间接调节 TIM23，TIM44 通过 TIM23 调节肽输入。缺乏 ANT1 的小鼠表现出线粒体自噬减弱，从而导致异常线粒体大量积累。ANT1 中引起疾病的人类突变消除了与 TIM44 和 TIM23 的结合并抑制线粒体自噬。

Parkin 作为泛素蛋白连接酶

北田等人（1998）表明parkin的功能可能与泛素家族成员相似，其PDJ缺陷可能会干扰泛素介导的蛋白水解途径，导致黑质神经元死亡。

志村等人（2000）报道parkin作为泛素蛋白连接酶与泛素结合蛋白Ubch7（UBE2L3; 603721）协同参与蛋白质降解，来自常染色体隐性青少年帕金森症患者的突变parkin显示泛素蛋白连接酶缺失活动。研究结果表明，蛋白质的积累会导致选择性神经细胞死亡，但不会形成路易体，而 PDJ 中不存在路易体。

张等人（2000）表明 Parkin 通过其 C 末端环指与 E2 泛素结合酶 8（UBCH8; 603890）结合。Parkin 在 UBCH8 存在的情况下具有泛素蛋白连接酶活性。Parkin 也会使自身泛素化并促进自身降解。

今井等人（2001）鉴定出 PAELR（GPR37; 602583）是一种与 Parkin 相互作用的蛋白质。当在细胞中过度表达时，PAELR 往往会在体内变得不折叠、不溶解和泛素化。不溶性 PAELR 会导致未折叠蛋白诱导的细胞死亡。Parkin 在内质网中存在泛素结合酶的情况下特异性泛素化 PAELR，并促进不溶性 PAELR 的降解，从而抑制 PAELR 过表达诱导的细胞死亡。此外，作者表明，不溶性形式的 PAELR 在 PDJ 患者的大脑中积聚。他们得出的结论是，未折叠的 PAELR 是 Parkin 的底物，PAELR 的积累可能导致 PDJ 中选择性神经元死亡。

PAELR 在多巴胺能神经元内质网（ER）中的积累会诱导 ER 应激，导致神经退行性变。今井等人（2002）表明 CHIP（607207）、HSP70（140550）、parkin 和 PAELR 在体外和体内形成复合物。内质网应激期间复合体中 CHIP 的量增加。CHIP 促进 HSP70 与 Parkin 和 PAELR 解离，从而促进 Parkin 介导的 PAELR 泛素化。此外，在没有 HSP70 的情况下，CHIP 增强了 Parkin 介导的 PAELR 体外泛素化。CHIP 还增强了 Parkin 抑制 PAELR 诱导的细胞死亡的能力。作者得出结论，CHIP 因此是一种哺乳动物 E4 样分子，可正向调节 Parkin E3 活性。

蔡等人（2003）发现parkin 与聚谷氨酰胺（poly（Q））扩展的亨廷顿蛋白（613004）在亨廷顿病（HD; 143100）大脑和HD 转基因小鼠模型中共定位。在培养的人和小鼠细胞中，parkin 促进模型 Poly（Q）蛋白的泛素化和降解，并与 Poly（Q）蛋白、HSP70 和蛋白酶体形成复合物。HSP70 在体外增强了 Parkin 结合和聚（Q）蛋白的泛素化，表明 HSP70 可能招募错误折叠的蛋白作为 Parkin E3 泛素连接酶活性的底物。蔡等人（2003）假设parkin通过在存在错误折叠蛋白的情况下保留蛋白酶体活性来缓解内质网应激。因此，帕金功能的丧失和由此产生的蛋白酶体损伤可能导致帕金森病中有毒异常蛋白的积累和神经变性。

志村等人（2001）假设 α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和 Parkin 在功能上相互作用，即 Parkin 正常泛素化 α-突触核蛋白，并且该过程在 PDJ 中发生改变。志村等人（2001）鉴定了正常人脑中的蛋白质复合物，其中包括作为 E3 泛素连接酶的 Parkin、作为其相关 E2 泛素结合酶的 UBCH7 以及作为其底物的新型 22-kD 糖基化形式的 α-突触核蛋白（α-Sp22）。与正常 Parkin 相比，与常染色体隐性遗传帕金森病相关的突变 Parkin 无法结合 α-Sp22。在体外泛素化测定中，α-Sp22 被正常而非突变的 Parkin 修饰成多泛素化的高分子量物种。因此，α-Sp22 在 Parkin 缺陷的帕金森病大脑中以非泛素化形式积累。志村等人（2001）得出结论，α-Sp22 是正常人脑中 Parkin 泛素连接酶活性的底物，parkin 功能的丧失会导致 α-Sp22 的病理性积累。这些发现证明了 2 个帕金森病相关基因产物之间存在关键的生化反应，并表明该反应是传统帕金森病中泛素化 α-突触核蛋白积累的基础（PD; 168600）。

钟等人（2001）表明 Parkin 与 α-突触核蛋白相互作用蛋白 synphilin-1（603779）相互作用并泛素化。α-突触核蛋白、synphilin-1 和 Parkin 的共表达导致路易体样泛素阳性胞质包涵体的形成。他们进一步表明，parkin 的家族突变破坏了 synphilin-1 的泛素化和泛素阳性包涵体的形成。钟等人（2001）得出的结论是，他们的结果为路易体相关蛋白的泛素化以及通过与 synphilin-1 相互作用以常见致病机制连接 Parkin 和 α-突触核蛋白提供了分子基础。

贤等人（2002）将野生型和突变型 PARK2 转染到人神经母细胞瘤细胞系和具有胆碱能特征的畸胎癌细胞系中。两个品系中野生型 PARK2 表达的增加都增加了蛋白酶体活性，并降低了通常在蛋白酶体内降解的修饰蛋白的水平，包括羰基化、硝化和泛素化蛋白。含有外显子 3-5 缺失、thr240-to-arg（T240R; 602544.0003）或 gln311-to-ter（Q311X; 602544.0004）突变的 PARK2 过表达会增加神经元一氧化氮合酶（163731）的活性，并增加硝化蛋白质和活性氮。还原型谷胱甘肽水平降低以及蛋白质和脂质氧化损伤水平升高表明，突变的过度表达增加了氧化应激。然而，突变并不影响抗氧化酶的活性。突变型PARK2蛋白的降解速度比野生型蛋白慢，并且两者都能被蛋白酶体抑制剂lactacystin阻断。贤等人（2002）还确定，T240R 或 Q311X 突变导致 PARK2 没有泛素蛋白连接酶活性，而外显子 3-5 缺失的 PARK2 则完全有活性。这些发现表明这些突变的病理效应与其对连接酶活性的影响无关。

门格斯多夫等人（2002）表明，在小鼠中，持续 1 小时的短暂局灶性脑缺血会导致再灌注后 Parkin 蛋白水平显着降低，但缺血不会导致 E2 泛素结合酶 Ubc6、Ubc7 或 Ubc9 蛋白水平降低（UBE2I；601661）。再灌注 3 小时后，当 Parkin 蛋白水平已降至对照的 40% 以下时，ATP 水平几乎完全从缺血中恢复，并且未观察到 DNA 碎片，表明 Parkin 耗竭先于神经元细胞死亡的发生。门格斯多夫等人（2002）将数据解释为表明缺血诱导的 Parkin 蛋白消耗可能通过增加神经元对内质网功能障碍的敏感性以及再灌注期间泛素化蛋白的聚集而导致细胞损伤的病理过程。

达里奥斯等人（2003）诱导 PC12 细胞中 Parkin 过量产生。在该细胞系中，通过神经生长因子（参见 162030）进行神经元分化，parkin 过量产生可防止神经酰胺介导的细胞死亡，但不能防止多种其他细胞死亡诱导剂介导的细胞死亡。蛋白酶体抑制剂环氧霉素和致病变异体消除了保护作用，表明保护作用是由 Parkin 的 E3 泛素连接酶活性介导的。Parkin 似乎通过延迟神经酰胺介导的细胞死亡中观察到的线粒体肿胀、细胞色素 c 释放和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）激活来发挥作用。亚细胞分级分离证明了线粒体部分中 Parkin 的富集以及与线粒体外膜的关联。作者提出，parkin 可能促进位于线粒体中的底物的降解，并参与神经酰胺介导的细胞死亡的线粒体晚期阶段。

斯塔罗波利等人（2003）证明parkin 在独特的泛素连接酶复合物中与 F框蛋白 FBXW7（606278）和滞蛋白-1（603134）结合。FBXW7 将连接酶活性靶向细胞周期蛋白 E（123837），这是一种先前与神经元凋亡调节有关的蛋白质。在转染有 Parkin T240R 突变（602544.0003）的细胞中，parkin 缺乏会增强暴露于谷氨酸能兴奋毒素红藻氨酸的培养的有丝分裂后神经元中细胞周期蛋白 E 的积累，并促进其凋亡。此外，parkin 过度表达减弱了毒素处理的神经元中细胞周期蛋白 E 的积累，并保护它们免于凋亡。

穆奇特等人（2004）表明内源性parkin存在于多巴胺、蛋白酶体抑制和促凋亡刺激应激的培养的人神经母细胞瘤细胞的聚集体中。波形蛋白总是在攻击体周围塌陷，但泛素（191339）的检测是可变的，具体取决于压力。稳定过表达人野生型parkin的细胞在应激时形成较少的聚集体，而引起PDJ的PARK2突变体的过表达对应激诱导的聚集体形成没有影响。通过过度表达野生型parkin来预防攻击体形成并不总是与对神经元存活的有益影响相关。穆奇特等人（2004）表明parkin可能对于人类神经元细胞中攻击体的形成很重要。

钟等人（2004）证明，在帕金森病小鼠模型以及帕金森病和弥漫性路易体病患者的大脑中，parkin 在体外和体内均被 S-亚硝基化。此外，S-亚硝基化会抑制parkin的泛素E3连接酶活性及其保护功能。钟等人（2004）得出的结论是，S-亚硝基化对 Parkin 泛素 E3 连接酶活性的抑制可能通过损害 Parkin 底物的泛素化来促进这些疾病的退化过程。

江等人（2004）表明parkin的过度表达可以保护人多巴胺能神经母细胞瘤细胞系免受多巴胺或6-羟基多巴胺诱导的细胞凋亡，但不能保护过氧化氢或鱼藤酮诱导的细胞凋亡。Parkin 显着减弱多巴胺诱导的 c-Jun N 末端激酶（MAPK8；601158）和 CASP3 的激活。它还降低了细胞中活性氧（ROS）和蛋白质羰基的水平。通过多巴胺转运蛋白（126455）抑制多巴胺摄取或用抗氧化剂处理细胞可显着降低氧化应激和多巴胺毒性。Parkin 的 PD 连锁突变显着消除了野生型 Parkin 的保护作用及其抑制 ROS 和蛋白质羰基化的能力。由于研究中使用的 Parkin 突变体要么对已知底物没有显着的 E3 连接酶活性，要么与 26S 蛋白酶体相互作用有缺陷（参见 602706），Jiang 等人认为（2004） Parkin 对多巴胺毒性的保护功能取决于其 E3 连接酶活性或其与蛋白酶体的相互作用。江等人（2004）表明parkin可以通过减少氧化应激和随后激活MAPK8/半胱天冬酶途径等凋亡程序来防止多巴胺毒性，并且parkin的保护功能可能对于多巴胺能神经元的生存很重要，这些神经元不断受到来自多巴胺能神经元的威胁。多巴胺氧化过程中产生的氧自由基。

在常染色体隐性遗传性青少年帕金森病中，PARK2 基因的突变与多巴胺能神经元的死亡有关。姚等人（2004）在体外和体内均表明，亚硝化应激会导致野生型 Parkin 的 S-亚硝基化，并且最初会显着增加，随后 E3 连接酶-泛素-蛋白酶体降解途径会减少。Parkin E3 泛素连接酶活性的最初增加导致 Parkin 自身泛素化并随后抑制其活性，这将损害 Parkin 底物的泛素化和清除。姚等人（2004）得出的结论是，这些发现可能提供了散发性帕金森病中自由基毒性和蛋白质积累之间的分子联系。

摩尔等人（2005）表明 DJ1（602533）的致病突变形式与 Parkin 特异性但有差异地相关。化学交联显示致病性 DJ1 突变体表现出同二聚体形成受损，表明 Parkin 可能与单体 DJ1 结合。Parkin 未能特异性泛素化并增强 L166P（602533.0002）和 M26I（602533.0003）突变体 DJ1 的降解，但反而促进了它们在培养细胞中的稳定性。氧化应激也促进了DJ1和parkin之间的相互作用，但这并没有导致DJ1的泛素化或降解。散发性 PD/DLB 脑中不溶性部分中的 DJ1 水平升高，但 Parkin 连锁常染色体隐性遗传青少年发病 PD 脑中不溶性部分中 DJ1 水平降低。作者提出，DJ1 和 Parkin 可能在多个水平上通过共同的分子途径相连。

利普顿等人（2005）发现帕金森病患者大脑中存在可检测水平的 Parkin 的 S-亚硝基化，但发现 S-亚硝基化增加了而不是降低了 Parkin 的泛素 E3 连接酶活性。利普顿等人（2005）表明，一些技术差异可能解释了他们的结果（Yao 等人，2004）与 Chung 等人的结果之间的明显差异（2004）。在 Parkin 的 S-亚硝基化的最初几个小时内，Lipton 等人（2005）观察到 Parkin 本身和其他底物（例如 Synphilin-1（603779））（可能是路易体的组成部分）的泛素 E3 连接酶活性增加。E3 连接酶活性增加，随后活性逐渐降低。利普顿等人（2005）表明，他们对parkin E3连接酶活性最初增加的观察可以通过他们观察S-亚硝基化后比Chung等人更早的时间点来解释（2004）。钟等人（2005）回应了 Lipton 等人的评论（2005）并证实parkin S-亚硝基化在较早时间点增强其E3连接酶活性，但在较晚时间点抑制其E3连接酶活性，即使在5%的更生理性氧浓度下进行测定也是如此。因此，钟等人（2005）的结论是，通过 S-亚硝基化增强 Parkin 的 E3 连接酶活性似乎是调节 Parkin 功能的重要机制。

Huynh 等人使用酵母 2-杂交系统和免疫共沉淀方法（2003）确定突触结合蛋白 XI（SYT11; 608741）与 Parkin 相互作用。Parkin 与突触结合蛋白 XI 的 C2A 和 C2B 结构域结合，导致突触结合蛋白 XI 的多泛素化。截短和错义突变的 Parkin 降低了 Parkin-突触结合蛋白 XI 的结合亲和力和泛素化。Parkin 介导的泛素化也增强了突触结合蛋白 XI 的周转率。在散发性帕金森病脑切片中，在路易体的核心发现了突触结合蛋白 XI。突触结合蛋白 XI 与 Parkin 的相互作用表明 Parkin 在调节突触囊泡池和囊泡释放中发挥作用。作者假设 Parkin 的功能丧失可能会影响控制囊泡池、对接和释放的多种蛋白质，并可能解释 Parkin 突变患者中多巴胺能功能的缺陷。

科尔蒂等人（2003）证明parkin 与 p38（JTV1; 600859）相互作用、泛素化并促进 p38（JTV1; 600859）的降解，p38 是哺乳动物氨酰基-tRNA 合成酶复合物的关键结构成分。p38 的泛素化被缺乏必要功能域的 Parkin 截短变体所消除，但致病性 lys161 至 asn 点突变体却不能消除 p38 的泛素化（602544.0008）。p38 在 COS-7 细胞中的表达导致形成聚集体样内含物，其中 Parkin 被系统地隔离。在人多巴胺能神经母细胞瘤来源的 SH-SY5Y 细胞系中，parkin 促进泛素化 p38 阳性包涵体的形成。SH-SY5Y 细胞中 p38 的过度表达导致显着的细胞死亡，parkin 对此提供了保护。对成人中脑中 p38 表达的分析揭示了正常多巴胺能神经元中的强免疫反应性以及特发性帕金森病中路易体的标记。作者认为 p38 可能在帕金森病的发病机制中发挥作用。

卡利亚等人（2004）证明大鼠 Bag5（603885）直接与 Hsp70 和 Parkin 相互作用。Bag5 抑制 Hsp70 介导的错误折叠蛋白的重折叠和 Parkin E3 泛素连接酶活性，并增强 Parkin 在蛋白质聚集体中的隔离。在大鼠中，与对照组相比，Bag5 的过度表达导致多巴胺能神经元死亡增加，而抑制性突变体 Bag5 的过度表达导致多巴胺能神经元存活增加。卡利亚等人（2004）得出结论，Bag5 是 Hsp70 和 Parkin 功能的负调节因子，使多巴胺能神经元对损伤诱导的死亡敏感，从而促进神经变性。

已知多巴胺是一种高反应性分子，在儿茶酚胺中具有最大的氧化倾向。多巴胺很容易氧化形成多种活性氧以及修饰蛋白质的多巴胺醌。拉沃伊等人（2005）发现内源性多巴胺在啮齿动物和人类多巴胺能细胞中共价修饰parkin，导致parkin不溶并使其E3泛素连接酶功能失活。在散发性帕金森病患者的尾状核和大脑皮层中发现了帕金聚集体的增加。儿茶酚修饰的帕金蛋白也在正常人脑的黑质中被发现。拉沃伊等人（2005）得出结论，parkin 很容易受到多巴胺的修饰，并提出多巴胺诱导的 Parkin 丢失代表了随着时间的推移导致黑质神经元选择性退化的可能机制。

史密斯等人（2005）证明parkin 与LRRK2 相互作用（609007）。LRRK2优先与parkin的C端R2 RING指结构域相互作用，并且parkin与LRRK2的COR结构域相互作用。LRRK2 和 Parkin 的共表达增加了含有 LRRK2 的细胞质蛋白聚集体，并增强了这些聚集体的泛素化。突变体 LRRK2 的表达在体外诱导人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞和小鼠皮质神经元中的细胞凋亡。

达克塞尔等人（2005）将 PSMA7（606607）鉴定为 Parkin 的相互作用伙伴。免疫共沉淀实验表明，PSMA7 的第 179 至 248 位残基与 PARKIN 的 C 末端（包括 IBR-RING2 基序）之间发生相互作用。生化研究表明，PSMA7 不是 Parkin 依赖性泛素化的底物。

波利克等人（2003）证明帕金在人脑中的溶解度会随着年龄的增长而改变。鉴于导致家族性 PD 的许多 Parkin 突变也会改变其溶解度，Wang 等人（2005）证明，几种与 PD 相关的应激源，包括神经元表面蛋白、百草枯、一氧化氮、多巴胺和铁，会引起 Parkin 溶解度的改变并导致其细胞内聚集。此外，可溶性功能形式的parkin的消耗与蛋白酶体活性的降低和细胞死亡的增加有关。王等人（2005）表明外源性应激（以及内源性多巴胺）可能会影响 Parkin 的天然结构，促进其错误折叠，并随之损害其保护功能。王等人（2005）认为蛋白酶体活性的保存依赖于其 E3 连接酶活性，作为 Parkin 保护作用的合理机制。

法伦等人（2006）发现用人 EGF（131530）处理哺乳动物细胞会刺激 Parkin 与 Eps15（600051）和 Egfr（131550）结合，并促进 Parkin 介导的 Eps15 泛素化。Parkin 泛素样结构域与 Eps15 泛素相互作用基序（UIM）的结合是 Parkin 介导的 Eps15 泛素化所必需的。Parkin 缺陷细胞中的 Egfr 内吞作用和降解加速，并且 Parkin 敲除小鼠大脑中通过 PI3K（参见 171834）-Akt（164730）途径的 Egfr 信号传导减少。法伦等人（2006）提出，通过泛素化 EPS15，parkin 干扰 EPS15 UIM 结合泛素化 EGFR 的能力，从而延迟 EGFR 内化和降解，并促进 PI3K-AKT 信号传导。

嗯等人（2006）表明 Parkin 与 RANBP2（601181）相互作用并被泛素化，RANBP2 是一种位于核孔复合体细胞质丝中的 SUMO 相关 E3 连接酶。RANBP2 在被 Parkin 泛素化后通过蛋白酶体复合物降解。由于 RANBP2 的泛素化和降解，Parkin 还控制苏酰化 HDAC4（605314）的细胞内水平。

Trempe 等人使用蛋白质下拉策略（2009）发现小鼠脑裂解物中 Parkin 的 UBL 结构域结合内亲素 A1（SH3GL2; 604465）、A2（SH3GL1; 601768）和 A3（SH3GL3; 603362）。结合是由内亲素 A1 的 SH3 结构域和 Parkin UBL 结构域的高度保守的 C 端基序（PxRK）介导的。Parkin UBL 结构域结合了参与囊泡转移的其他几种包含 BAR 结构域的蛋白质的 SH3 结构域，但它不结合缺乏 BAR 结构域的蛋白质的 SH3 结构域。生化分析表明，parkin UBL 结构域的柔性 C 末端尾部在与内亲素 A1 的 SH3 结构域结合后变得结构化。磷酸化促进了小鼠大脑突触体中内源性parkin和内亲素A1之间的相互作用，进而导致野生型小鼠中泛素化突触蛋白水平增加，但在parkin敲除小鼠中则不然。特伦佩等人（2009）得出结论，BAR-SH3 蛋白与内亲蛋白一样，参与 Parkin 介导的突触泛素化。

伯恩斯等人（2009）测试了 Parkin 的泛素连接酶活性是否可以导致阿尔茨海默病（AD; 104300）中积累的细胞内人 A-β-42（APP; 104760）片段减少。编码人parkin或人A-β-42的慢病毒构建体被用来感染人神经母细胞瘤M17细胞。Parkin 表达导致细胞内人 A-β-42 水平降低，并保护 M17 细胞免受其毒性。将慢病毒构建体共注射到对照大鼠初级运动皮层中表明，parkin 共表达降低了人 A-β-42 水平和 A-β-42 诱导的体内神经元变性。Parkin 增加了蛋白酶体活性，而蛋白酶体抑制作用则阻断了 Parkin 降低 A-β-42 水平的作用。在 Parkin 存在的情况下，将 A-β-42 细胞裂解物与泛素一起孵育，证明了 A-β/泛素复合物的生成。伯恩斯等人（2009）得出结论，parkin 促进细胞内 A-β-42 的泛素化和蛋白酶体降解，并证明对 A-β 沉积的神经退行性疾病具有保护作用。

熊等人（2009）证明 Parkin、PINK1（608309）和 DJ1（602533）在人类原代神经元中相互作用并形成约 200 kD 的功能性泛素 E3 连接酶复合物。PINK1 被证明可以增加 Parkin 的活性，而 Parkin 通过泛素-蛋白酶体系统自行降解。致病性 PINK1（G309D；608309.0001）不会促进转染细胞中 Parkin 或 Parkin 底物 synphilin-1（603779）的泛素化和降解。DJ1 的表达增加了 PINK1 的表达，可能起到了稳定剂的作用。Parkin 底物的过度表达或热休克处理导致 Parkin 在 Pink1 或 Dj1 缺陷的小鼠细胞中积聚，而致病性 Parkin 突变导致促进 Parkin 底物降解的能力降低，所有这些都表明 E3 泛素活性降低。熊等人（2009）表明，该复合物促进未折叠或错误折叠蛋白质（包括 Parkin）的降解，并且该复合物活性的破坏会导致异常蛋白质的积累并增加对氧化应激的敏感性，这对神经元具有毒性，并可能导致帕金森综合症。

纳伦德拉等人（2010）发现线粒体中PINK1的表达受到电压依赖性蛋白水解作用的调节以维持低水平，并且去极化导致PINK1在受损线粒体上快速积累。在 HeLa 细胞以及小鼠和人类神经元细胞中，PINK1 的积累对于将 Parkin 招募到线粒体是必要且充分的，其中 Parkin 诱导受损线粒体的自噬。PARK2 和 PINK1 中的 PD 相关突变以不同的步骤破坏了 Parkin 招募和 Parkin 诱导的线粒体自噬。研究结果表明，PINK1 在对维持线粒体完整性和功能至关重要的保守途径中发挥作用，位于 Parkin 上游。

Geisler 等人在 HeLa 细胞和人神经母细胞瘤细胞中（2010）发现PD相关的parkin突变破坏了parkin向线粒体的正常顺序易位和/或响应化学诱导的线粒体膜电位耗散而清除隔离的线粒体。Parkin 和 PINK1 在神经母细胞瘤细胞中共免疫沉淀，并且功能性 PINK1 激酶活性是 Parkin 正确易位至受损线粒体进行线粒体自噬所必需的。野生型parkin形成通过泛素的lys27和lys63连接的多泛素链，作为线粒体自噬的关键步骤。泛素化需要泛素结合蛋白 SQSTM1（601530），并涉及线粒体膜上的 VDAC1（604492）泛素化。重要的是，PD 相关的 Parkin 变异在不同的步骤中断了这种线粒体自噬过程。研究结果描述了线粒体损伤、泛素化和线粒体选择性自噬之间的联系。突变对该过程的破坏导致线粒体清除失败，这可能在帕金森病的发病机制中发挥作用。

沙等人（2010）报道PINK1通过直接磷酸化调节parkin的E3泛素蛋白连接酶功能。PINK1 磷酸化 Parkin 激活 Parkin E3 连接酶功能，催化 K63 连接的多聚泛素化，并通过 I-kappa-B 激酶/核因子 kappa-B（NF-kappa-B）途径增强 Parkin 介导的泛素信号传导。PD 相关致病性 PINK1 突变损害了 PINK1 促进 Parkin 磷酸化和激活 Parkin 介导的泛素信号传导的能力。沙等人（2010）提出 PINK1 介导的磷酸化与 Parkin 介导的泛素信号传导之间存在直接联系，并暗示在 PD 发病机制中 PINK1/parkin/NF-kappa-B 神经保护信号通路的失调。

戈谢病（GD; 230800）与 PD 之间的关联已通过一些 GD 患者并发 PD 以及在一些散发性 PD 先证者中鉴定出 β-葡萄糖苷酶（GBA; 606463）突变得到证实。罗恩等人（2010）表明，突变型 GBA 变体与 Parkin 相关，并且野生型 Parkin（而非其 RING Finger 突变体）影响突变型 GBA 变体的稳定性。Parkin 还促进突变体 GBA 在聚集体样结构中的积累，并参与 lys48（K48）介导的 GBA 突变体的多泛素化，从而表明其作为 E3 连接酶的功能。作者认为 Parkin 参与突变型 β-葡萄糖苷酶的降解可能可以解释 GD 和 PD 的同时发生。

秋等人（2011）发现由于 Parkin 的 E3 连接酶活性降低，Pink1 缺失小鼠大脑中的 Parkin 含量增加。Pink1 缺失小鼠中另一种 Parkin 底物 JTV1（AIMP2；600859）的水平也有所增加。这些发现支持了之前的一项研究（Xiong 等人，2009），该研究发现 Parkin/PINK1/DJ1 复合物作为 E3 连接酶发挥作用，促进 Parkin 底物的降解，并且 PINK1 在调节 Parkin E3 连接酶活性中发挥着至关重要的作用。

温泽尔等人（2011）表明，与许多通过 RING 转移泛素的泛素结合酶（E2）不同，UBCH7（603721）缺乏与赖氨酸的内在泛素连接酶（E3）孤立的反应性，这解释了它对 HECT 的偏好。尽管缺乏赖氨酸反应性，UBCH7 对 E3 的环中环（RBR）家族表现出活性，该家族包括 Parkin 和 ariadne 的人类同源物（HHARI；605624）。RBR 存在于所有真核生物中，可调节翻译和免疫信号传导等过程。RBR 包含一个典型的 C3HC4 型 RING，后跟 2 个保守的 cys/his 富锌结合域、in- Between-RING（IBR）和 RING2 域，它们共同定义了这个 E3 家族。温泽尔等人（2011）表明，RBR 的功能类似于 RING/HECT 杂合体：它们通过 RING 结构域结合 E2，但通过专性硫酯连接的泛素转移泛素，需要 RING2 中的保守半胱氨酸残基。温泽尔等人（2011）得出的结论是，他们的结果定义了 UBCH7 的 E3 功能核心，UBCH7 是一种参与细胞增殖和免疫功能的 E2，并表明了整个 E3 类的新机制。

Parkin 在反应中被过量的一氧化氮（NO）进行 S-亚硝基化，将 NO 基团转移至关键的半胱氨酸硫醇以调节 E3 泛素连接酶活性。这会引发异常蛋白质积累并导致帕金森病中的神经元死亡。在细胞研究中，Meng 等人（2011）发现通过抑制线粒体复合物 I 或 H2O2 诱导的氧化导致 Parkin 磺化和聚集增加。Parkin 中大部分（73%）的磺化/磺化半胱氨酸位于 RING 和 IBR 结构域，其中包括 6 个在帕金森病中发现突变的半胱氨酸：cys212、cys253、cys268、cys289、cys431（602544.0023）和 cys441。氧化应激导致parkin自身泛素化增加，随后E3连接酶活性降低，最终导致不溶性parkin增加的循环。与对照组相比，暴露于神经元表面蛋白的大鼠纹状体中的包涵体样 Parkin 免疫反应性有所增加，并且在暴露于神经元表面蛋白 MPTP 的猴子中观察到类似的 Parkin 免疫反应性模式。移植到这些猴子体内的人类神经干细胞似乎减少了帕金聚集。在帕金森病患者死后大脑中也发现了不溶性和磺化帕金蛋白的增加。研究结果描绘了一种翻译后机制，其中parkin因暴露于氧化应激而发生化学修饰，导致路易体样聚集物的积累。

萨拉夫等人（2013）使用定量二甘氨酸捕获蛋白质组学来阐明响应线粒体去极化的 PARKIN 依赖性靶标修饰的泛素化位点特异性和拓扑结构。在数十种蛋白质中鉴定出数百个动态调节的泛素化位点，其中线粒体外膜蛋白强烈富集，表明 PARKIN 显着改变了线粒体蛋白质组的泛素化状态。Sarraf 等人使用互补相互作用蛋白质组学（2013）发现去极化依赖性 PARKIN 与许多线粒体外膜靶标、自噬受体和蛋白酶体相关。在帕金森病患者中发现的 PARKIN 活性位点残基 C431（C431F; 602544.0023）的突变在很大程度上破坏了这些关联。结构和拓扑分析揭示了脊椎动物和果蝇线粒体外膜蛋白胞质域上 PARKIN 依赖性泛素化位点的广泛保守性。

曼萨尼约等人（2013）指出，PARK2 调节区的遗传多态性与人类对细胞内细菌病原体（包括麻风分枝杆菌和伤寒沙门氏菌）的易感性增加有关。曼萨尼约等人（2013）表明parkin在泛素介导的结核分枝杆菌自噬中发挥作用。Parkin 缺陷的小鼠和果蝇都对各种细胞内细菌感染敏感，表明 Parkin 在后生动物先天防御中具有保守的作用。曼萨尼约等人（2013）的结论是，他们的工作揭示了线粒体自噬和传染病之间意想不到的功能联系。

Sul 等人使用免疫沉淀和蛋白质下拉测定（2013）发现 Parkin 与 SH-SY5Y 人神经母细胞瘤细胞中的 FAF1（604460）相互作用。删除分析显示，FAF1 的 UB1 结构域和 Parkin 的 N 端一半（包括泛素样结构域和 RING1 结构域）是相互作用所必需的。Parkin 过表达显着增加了 FAF1 的泛素化。Parkin 使用 UBCH7 作为 E2 泛素结合酶，对 FAF1 进行 lys48 连接泛素化，从而靶向 FAF1 进行蛋白酶体降解。SH-SY5Y 细胞暴露于 PD 诱导神经元表面蛋白 1-甲基-4-苯基吡啶鎓，通过 JNK1（MAPK8）和 CASP3 激活以及活性氧的产生，导致 FAF1 依赖性细胞死亡。野生型parkin的表达减少了FAF1的过度表达，并以剂量依赖性方式减弱了FAF1的细胞效应。

小矢野等人（2014）报道泛素是 PINK1（608309）的真正底物。PINK1 在体外和细胞中都会磷酸化 Ser65 泛素，并且仅在 PINK1 存在且线粒体膜电位降低后，才能在细胞中检测到源自内源泛素的 Ser65 磷酸肽。出乎意料的是，拟磷泛素绕过了细胞中拟磷酸parkin突变体的PINK1依赖性激活。此外，在体外存在 Parkin 的情况下，磷酸模拟泛素可加速 UBCH7（UBE2L3; 603721）和泛素形成的硫酯缀合物的释放，表明其具有变构作用。泛素和 Parkin 之间的磷酸化依赖性相互作用表明磷酸化泛素可解锁催化半胱氨酸的自身抑制。小矢野等人（2014）得出结论，parkin 和泛素的 PINK1 依赖性磷酸化足以完全激活 Parkin E3 活性，并且磷酸化泛素是 Parkin 激活剂。

高等人（2015）将 BNIP3L（605368）鉴定为线粒体 PARK2 底物，并表明泛素化的 BNIP3L 将胞质 NBR1（166945）募集到受损的线粒体，从而靶向细胞器进行降解。HEK293A 细胞中 NBR1 或 BNIP3L 的敲低会破坏因氧化磷酸化抑制而受损的线粒体的降解。相反，抑制线粒体复合物 I 会诱导 BNIP3L 降解并导致受损线粒体保留。

脆弱位点 FRA6E 和 Parkin 作为肿瘤抑制基因

对 6 号染色体长臂的杂合性丢失（LOH）分析确定了癌症中的几个丢失区域，包括卵巢癌（167000）和乳腺癌（114480）。为了鉴定与在染色体 6q25-q27 上观察到的 LOH 相关的肿瘤抑制基因，Cesari 等人（2003）构建了源自由遗传区间D6S1581至D6S1008定义的BAC/P1克隆序列的重叠群。对该重叠群的序列分析发现它含有 8 个已知基因，包括 PARK2 的完整基因组结构。对 40 种恶性乳腺和卵巢肿瘤的 LOH 分析发现了一个共同的最小丢失区域，包括标记物 D6S305（50%）和 D6S1599（32%）。在本研究中，两个基因座都表现出最高的 LOH 频率，并且每个基因座都位于 PARK2 基因组结构内。虽然突变分析显示没有错义取代，但在所检查的肿瘤活检和肿瘤细胞系中，PARK2 基因的表达似乎下调或不存在。此外，在 20 个卵巢肿瘤样本中的 3 个中鉴定出 2 个截短缺失，以及 2 个肺腺癌（608935）系中外显子 2 的纯合缺失，支持了半合子或纯合缺失导致 PARK2 异常表达的假设在这些样本中。数据表明，在 6q25-q26 处观察到的 LOH 可能通过灭活或减少 PARK2 基因的表达而导致癌症的发生和/或进展。由于 PARK2 对应到 FRA6E，这是人类基因组中最活跃的常见脆弱位点之一（Smith et al., 1998），因此它可能代表大型肿瘤抑制基因的另一个例子，如 FHIT（601153）和 WWOX（605131），位于一个共同的脆弱地点。关于 Cesari 等人的文章，发表了社论的担忧（2003）因为图 2a 和 2b（β-肌节蛋白组）似乎有重复的条带。作者表示，“由于这个问题是在发表十多年后首次提出的，因此无法获得原始数据来证实图形构造是否存在错误”，但“图形构造中的任何错误并不影响他们的科学结论” .'

丹尼森等人（2003）指出了共同脆弱位点（CFS）位点中的大基因之间惊人的相似性：FHIT 位于 3p14.2，WWOX 位于 16q23，Parkin 位于 6q26。在多种癌症类型中，FHIT 和 WWOX 中均发现存在全外显子缺失的替代转录物。在青少年和早发性帕金森病患者的 PARK2 中已发现各种全外显子重复和缺失。作者发现 4 个（66.7%）卵巢癌细胞系和 4 个（18.2%）原发性卵巢肿瘤对于 1 个或多个 Parkin 外显子的重复或缺失是杂合的。此外，23 个非卵巢肿瘤来源的细胞系中有 3 个（13%）被发现具有 1 个或多个 Parkin 外显子的重复或缺失。当进行抗体研究时，在大多数卵巢癌细胞系中观察到parkin表达减少或缺失。丹尼森等人（2003）表明parkin与FHIT和WWOX一样，可能代表肿瘤抑制基因。

施莱赫等人（2008）发现人类 Parkin 的错误折叠导致形成不溶于去污剂的 Parkin 聚集体或导致 Parkin 不稳定，导致蛋白酶体加速降解。不稳定似乎比不溶性聚集体的形成占主导地位。Parkin 的正确折叠特别依赖于 C 末端附近的 phe463。

Alcalay 等人在一项对 431 名早发性帕金森病患者的回顾性研究中，其中 30 名患有纯合性 Parkin 突变，114 名患有杂合性 Parkin 突变，以及 287 名非携带者（2012）根据自我报告发现，携带 Parkin 突变与癌症风险增加之间没有关联。在对 Parkin 作为抑癌基因的文献综述中，Alcalay 等人（2012）指出 6q26 区域可能容易不稳定和缺失，即使在没有癌症的人中也是如此；癌细胞系点突变的证据可能具有误导性；Parkin 作为 E3 连接酶的功能不足以赋予肿瘤抑制活性。

▼ 分子遗传学

帕金森综合症

Kitada 等人在一位患有常染色体隐性青少年帕金森病（600116）的日本患者中（Matsumine 等人，1997）（1998）在 PARK2 基因（602544.0001）中发现了 5 个外显子（外显子 3-7）的缺失。来自 3 个不相关家庭的其他 4 名 PDJ 患者存在仅影响外显子 4 的缺失（602544.0002）。

阿巴斯等人（1999）分析了 35 个患有早发常染色体隐性帕金森症的欧洲家庭的 Parkin 基因的 12 个编码外显子。在1个家族中，可以检测到外显子4的纯合缺失。通过对其余 34 个家族的索引患者的外显子进行直接测序，在包括 20 名患者的 8 个家族中检测到 8 个先前未描述的点突变（纯合或杂合）（参见，例如 W453X，602544.0007 和 K161N，602544.0008）。这些突变随疾病分离，并且在对照染色体上未检测到。四种突变（3 种移码和 1 种无义突变）导致 Parkin 蛋白截短；另外 4 个是错义突变，可能会影响对 Parkin 蛋白功能很重要的氨基酸，因为它们会导致与截短突变或纯合外显子缺失相同的表型。平均发病年龄为 38 +/- 12 ，但观察到发病年龄高达 58 岁。在许多患者中，其表型与特发性帕金森病的表型无法区分。

由于parkin基因缺失和突变而导致的常染色体隐性青少年帕金森病与黑质色素神经元变性有关，类似于帕金森病，但未观察到路易体。法雷尔等人（2001）报道了对两个美国家庭进行的研究，这些家庭患有帕金基因的新突变以及多代肌张力障碍和帕金森症。尽管没有发现这两个家族之间的谱系联系（一个是爱尔兰人，另一个是德国人后裔），但发现了共同的 6q25.2-q27 单倍型。Parkin 基因外显子 3 中的 40 bp 缺失与该单倍型上的疾病分离。一个个体是该缺失的复合杂合子，并且 924C-T 转换预测 R275W 氨基酸取代（602544.0017）。该患者41岁时出现症状，52岁时因交通事故死亡，尸检时发现脑部存在路易体。这导致法雷尔等人（2001）表明 Parkin 突变可能会增加对典型特发性帕金森病的易感性（PD; 168600）。

韦斯特等人（2002）报道parkin核心启动子内的单核苷酸多态性-258T/G位于体外与人黑质核蛋白结合的DNA区域，并在功能上影响基因转录。在一项包含 296 例 PD 病例和 184 例对照的人群系列研究中，-258G 等位基因与特发性 PD 相关（比值比 1.52，p 小于 0.05）。

270例无血缘关系的混合种族多巴反应性帕金森病患者，其中有家族史的早发（发病年龄小于50岁）64例，无家族史的早发174例，晚发32例有家族史，Kock 等人（2002）在 173 名筛查的早发患者中，有 31 名（18%）发现了 Parkin 突变。

Klein 等人在 65 名无关的早发性帕金森病患者中，有 2 名患者（2005）鉴定了 Parkin 基因中各自的 R275W 和 K211N（602544.0018）突变。

在一项涉及 386 名中国帕金森病患者和 367 名对照者的病例对照研究中，Tan 等人（2005）发现 Parkin 启动子 -258G 变异与 65 岁以上个体散发性 PD 风险增加相关（OR，1.83；p 小于 0.004）。谭等人（2005）证明-258T的转录活性显着高于-258G，并且在氧化应激条件下差异进一步增大。

斯里拉姆等人（2005）研究了 Parkin 中的 12 个错义和无义点突变（参见，例如 T240R、Q311X、W453X、K161N 和 R275W），了解 E3 连接酶活性、定位以及结合、泛素化和影响 2 种底物降解的能力， synphilin-1 和 tRNA 合成酶辅因子 p38（JTV1; 600859）。Parkin 突变体在细胞内定位、与底物的结合和酶活性方面有所不同，但它们最终缺乏降解底物的能力。斯里拉姆等人（2005）表明并非所有parkin突变都可能导致parkin E3连接酶活性丧失，但由于溶解度、聚集、酶活性或蛋白质靶向蛋白酶体的缺陷，所有突变似乎都表现为功能丧失突变体用于降解。

凯等人（2007）发现杂合性 Parkin 突变在 301 名对照者和 302 名 PD 患者中同样常见，并且他们在一组孤立的 1,260 名 PD 患者和 1,657 名对照者中重复了这一发现。已鉴定出 34 个变体，其中包括 21 个新变体。凯等人（2007）得出结论，parkin 基因的杂合突变不太可能导致帕金森病的发生。未检查定量基因剂量。

勒萨奇等人（2008）在 172 名法国早发性 PD 患者中，有 13 名发现了 PARK2 基因的纯合或复合杂合突变。该队列中的另外五名患者存在外显子缺失或重复，且亲代阶段未知。13 名患者有 PARK2 杂合突变，其中 4 名携带 R275W 突变。尽管携带杂合突变的患者发病较早，平均为 38 年，但与携带 2 个突变的患者（24.2 年）相比，仍较晚。

崔等人（2008）在 72 名 50 岁之前发病的无亲属关系的韩国患者中，有 4 名发现了 PARK2 基因的突变。两名患者有双等位基因突变，两名患者有杂合突变。

莫蒂博伊斯等人（2008）发现，与对照组相比，来自 PARK2 基因双等位基因突变的 PD 患者的成纤维细胞，线粒体复合物 I 活性和 ATP 产量显着降低。患者成纤维细胞还表现出形态改变，包括线粒体分支程度更大，以及对线粒体毒素的敏感性增加。在对照成纤维细胞中使用 siRNA 完全敲低 Parkin 证实了这种效应是由于 Parkin 缺陷所致。相比之下，50% 的 Parkin 敲低（模拟人类单倍体不足）不会导致线粒体功能或形态受损。用实验性神经保护性谷胱甘肽替代化合物治疗导致线粒体膜电位恢复。

Rakovic 等人使用源自具有各种 PINK1（608309）突变的 PD 患者的原代真皮成纤维细胞（2010）表明 PINK1 调节应激诱导的内源性 Parkin（PARK2）减少；线粒体定位的 PINK1 介导应激诱导的线粒体 Parkin 易位；内源性 PINK1 在去极化线粒体上稳定；并且全长 PINK1 的线粒体积累对于应激诱导的 Parkin 丢失及其线粒体易位来说是足够的，但不是必需的。去极化或非去极化应激源对可检测的帕金水平及其线粒体靶向产生相同的影响。尽管这种对 Parkin 的影响与线粒体膜电位无关，但 Rakovic 等人（2010）证明了去极化与非去极化应激源对 PINK1 内源水平的不同影响。拉科维奇等人的研究（2010）证明了环境因素（压力）对突变体与对照中 PINK1 和 Parkin 相互作用的影响。

基因剂量和帕金森病

海德里希等人（2001）发现 21 名帕金森病患者（平均发病年龄 40 岁）中的 7 名 Parkin 基因剂量发生了变化。突变包括外显子 2、3、5 和 7 的杂合和复合杂合缺失；外显子 7 纯合缺失；外显子 4 杂合重复。两名患者携带超过 2 个 Parkin 突变。作者认为，基因剂量研究可能比传统的突变筛查提供更高的突变检测率。海德里希等人（2002）对 50 名年龄在 50 岁以下、不同种族背景的 PD 患者进行了 Parkin 基因的突变分析和基因剂量研究。他们鉴定了 17 种不同的 Parkin 突变，包括 8 种以前未报道的突变，以及 6 种不同的基因剂量改变。在50名先证者中，他们发现复合杂合突变占14%，杂合突变占12%，无parkin突变占74%。

奥利维里等人（2001）研究了 Parkin 基因在 118 名 45 岁后出现 PD 的患者中的作用：其中 23 名患者为家族性常染色体隐性遗传性 PD 患者，95 名患者为散发性 PD 患者。两组患者均未检测到parkin基因突变，并且患者和对照组之间4个外显子parkin多态性的等位基因和基因型频率没有差异。奥利维里等人（2001）得出结论，parkin 基因不参与经典晚发性帕金森病的发病机制。卡恩等人（2002）指出基因剂量改变在帕金相关帕金森病中发挥重要作用，并评论 Oliveri 等人（2001）在他们对晚发性 PD 患者的研究中没有进行定量 PCR 基因剂量实验。

卡恩等人（2002）对来自德国的 111 名社区早发（发病年龄小于 50 岁）帕金森病患者进行了 Parkin 基因突变筛查。总体突变率为9.0%，其中复合杂合子（2或3个突变）占3.6%，杂合子（单一突变）占5.4%。因此，基因剂量改变占所有突变的 67%。发病年龄有下降的趋势，肌张力障碍的患病率增加，并且帕金突变数量增加，阳性家族史也增加。

吴等人（2005）在 41 名早发性 PD 的台湾先证者中，有 4 名发现了 PARK2 突变。三名患者有杂合突变。

Tan 等人在帕金森病散发患者和健康对照者中（2005）鉴定了带有外显子 4 缺失的 Parkin 变体（参见 602544.0002），作者将其称为“剪接变体”。表达分析表明，与对照个体相比，PD患者相对于野生型parkin剪接变体的表达显着增加。此外，PD患者中剪接变体与野生型parkin的比例随着年龄的增长而增加，但在对照组中则不然。谭等人（2005）假设缺少外显子 4 的 PARK2 剪接变体表达增加可能导致疾病发生。

为了检查 PRKN 基因杂合突变对帕金森病风险的影响，Zhu 等人（2022）检查了 2 个大型队列：具有全外显子组筛查数据的 NIH 帕金森病控制队列，以及具有全外显子组测序和基因分型阵列数据的英国生物银行队列。作者利用 NIH 队列验证了基因分型芯片筛查，以检测具有双等位基因 PRKN 突变的患者。对 NIH 队列患者进行的功能分析能够排除具有一种杂合致病性突变的患者的第二种隐性变异。利用英国生物银行的数据，他们发现 1.8% 的参与者有 1 个致病性 PRKN 变异，1/7800 的参与者有双等位基因变异。具有 1 个 PRKN 病理变异的人患帕金森病的可能性与非携带者或父母患有帕金森病的可能性相同，这提供了证据表明致病性 PRKN 突变的杂合性不会增加患帕金森病的风险。

麻风病易感性

Mira 等人在 197 个越南单纯性麻风病家庭（即有 2 名未受影响的父母和 1 名受影响的孩子的家庭）中使用了定位克隆策略（2004）发现麻风病（参见 607572）与 PARK2 和 PACRG 共享的 5 素调节区中的 17 个标记之间存在显着关联。拥有 17 个风险等位基因中的 2 个或多个对麻风病具有高度预测性，特别是标记为 PARK2_e01（-2599）和 rs1040079 的 SNP 标记，P 值使用基因组对照计算（Devlin 和 Roeder，1999）。米拉等人（2004）在 587 例巴西麻风病病例和 388 例未受影响的对照中证实了这些结果。RT-PCR 分析检测到 PARK2 和 PACRG 在组织（包括免疫组织）中广泛表达，并表明，除了常见的双向启动子之外，基因特异性转录激活子可能参与调节细胞和组织特异性基因表达。此外，还发现 PARK2 以及较小程度的 PACRG 在雪旺细胞和巨噬细胞中表达，而雪旺细胞和巨噬细胞是麻风病病原体麻风分枝杆菌的主要宿主细胞。米拉等人（2004）指出，这两个基因都与泛素介导的蛋白水解系统有关，迄今为止，该系统在麻风病发病机制和人类宿主麻风分枝杆菌控制的研究中很少受到关注。

马尔霍特拉等人（2006）研究了印度麻风病患者的种族同质群体，并对照 PARK2 和 PACRG 共同调控区域中 SNP 的关联。经过 Bonferroni 校正后，他们发现没有显着的关联，这与 Mira 等人报告的越南和巴西人群的发现形成鲜明对比（2004）。马尔霍特拉等人（2006）得出的结论是，与这些 SNP 相关的风险在不同人群中有所不同。

Alter 等人使用多变量分析（2013）重复了 Mira 等人的研究结果（2004）显示了越南人群中共享的 PARK2 和 PACRG 启动子区域的易感位点。他们还发现，其中 2 个 SNP，rs1333955 和 rs2023004，与印度北部人群的麻风病易感性相关。群体在连锁不平衡方面存在差异，这可能解释了两个群体之间单变量分析的差异。两个人群中的年轻患者之间也存在更强的相关性。

癌症易感性

切萨里等人（2003）在20个卵巢癌中的3个（167000）中发现PARK2基因中的2个体细胞截短缺失（参见例如602544.0016）。在 2 种肺腺癌（参见 211980 和 608935）细胞系 Calu-3 和 H-1573 中发现 PARK2 基因外显子 2（602544.0015）的体细胞纯合缺失。研究结果表明 PARK2 可能充当抑癌基因。关于 Cesari 等人的文章，发表了社论的担忧（2003）。

维里亚等人（2010）提供的证据表明 PARK2 在多形性胶质母细胞瘤（GBM；参见 137800）、结肠癌（114500）和肺癌中充当肿瘤抑制基因。微阵列分析检测到 216 例胶质母细胞瘤中的 53 例（24.5%）和 98 例结肠癌中的 24 例（24.4%）存在 PARK2 拷贝数丢失。观察到纯合子和杂合子损失；杂合子丢失更为常见。在 242 种人类癌症中，7 个 GBM 标本、4 个肺癌和 2 个结肠癌细胞系中发现了 PARK2 基因的不同体细胞点突变。这些体细胞突变发生在与种系 PD 突变相同的结构域中，包括 UBL 结构域、RING 指结构域和环指中间结构域（IBR）。肿瘤细胞系的体外功能研究表明，具有突变型 PARK2 的细胞中的肿瘤生长速度更快，野生型 PARK2 会降低体内肿瘤生长，突变型 PARK2 会导致 E3 连接酶功能下降，并减少与细胞周期蛋白 E 的相互作用和调节（123837）。这些变化可以促进肿瘤细胞的生长。

▼ 基因型/表型相关性

Lucking 等人在 73 个患有早发性帕金森病（45 岁之前）的家庭中（2000）发现 36（49%）具有 PARK2 突变。发病年龄为7岁至58岁。在 100 名孤立的早发性帕金森病患者中，13 名发病年龄为 20 岁或以下的患者中，有 10 名（77%）检测到突变，但在 64 名发病年龄为 20 岁或以下的患者中，只有 2 名（3%）检测到突变超过30年。鉴定出 19 个不同的外显子重排和 16 个不同的点突变。携带 PARK2 突变的患者的平均发病年龄比未携带突变的患者年轻（32 +/- 11 vs 42 +/- 11 岁；P 小于 0.001），并且他们在发病时更有可能出现对称性受累和肌张力障碍。发病、发病时或发病后反射亢进、对左旋多巴治疗反应良好以及治疗期间左旋多巴引起的运动障碍。幸运等人（2000）评论说，分子研究对于在许多此类病例中做出准确诊断是必要的；诊断不能仅根据临床表现。

福鲁德等人（2003）在来自 47 个 PD 家族的 103 名受影响个体中鉴定出 25 种不同的 Parkin 突变，其中 41 名个体在两个等位基因中均具有突变，而 62 名个体在 1 个等位基因中仅有单一突变。具有 2 个 Parkin 突变的个体比具有 1 个突变的个体发病年龄更早，病程更长。35 名患有 Parkin 突变的受试者（35%）发病年龄为 60 岁或以上，其中 35 名受试者中的 30 名仅具有 1 个突变等位基因。作者得出结论，parkin 基因突变发生在发病年龄较大（大于 60 岁）、有阳性家族史的帕金森病患者中。

Oliveira 等人在 307 个 PD 家庭中的 16 个（5%）中进行了研究（2003）发现了 Parkin 基因突变，其中包括 18% 的早发家族和 2% 的晚发家族。3个家系为纯合子，3个家系为复合杂合子，10个家系中所有患者均出现杂合突变。结果显示，外显子7突变主要见于发病年龄较晚的杂合PD患者。奥利维拉等人（2003）得出结论，parkin 基因的突变导致常见形式的帕金森病，而杂合突变则充当迟发性帕金森病的易感等位基因。

普尔卡杰等人（2004）进行了一项研究，以确定早发性 PD 患者是否应该筛查 Parkin 突变，作为临床检查的一部分。选择诊断为 PD 并在 40 岁或之前发病的患者，通过所有 12 个外显子的序列和剂量分析进行基因分型。39 名患者中有 7 名发现了突变。其中两个是复合杂合子；5 为杂合子。早发性PD占PD患者的10%，其中18%的早发性PD患者存在parkin突变。假设严格隐性遗传，只有 5% 的早发病例具有致病性 Parkin 基因型。其余 13% 为杂合子，杂合性 Parkin 突变是否是这些患者早发性 PD 的原因尚不清楚。

普拉姆斯塔勒等人（2005）对意大利北部南蒂罗尔州西阿尔卑斯山一个偏远村庄的一个大家族进行了详细的临床和分子随访，该家族患有常染色体显性遗传的成人发病帕金森病。该家族最初由克莱因等人报道（2000）。临床特征与特发性帕金森病没有区别，并且没有患者表现出 PARK2 的典型特征。平均发病年龄为 52.8 ，范围为 20 至 76 岁。25 名明确受影响的个体中，有 5 名被发现是 PARK2 基因 2 个缺失的复合杂合子（602544.0010 和 602544.0019）；8 名患者仅存在其中 1 项缺失；5名死亡患者的突变状态未知；7 名患者没有 PARK2 突变。复合杂合子患者比杂合子突变患者发病更早。普拉姆斯塔勒等人（2005）得出结论，PARK2 基因的杂合突变导致特发性 PD。

孙等人（2006）在 183 个 PD 家族的无关先证者中，有 23 个（12.6%）发现了 PARK2 突变。选择在 PARK2 基因座上共享 2 个等位基因的受影响同胞或 1 名或更多家庭成员在 54 岁之前发病的家庭。孙等人（2006）鉴定了 PARK2 基因中的 18 种不同突变，其中包括 4 种新突变。10 个（43%）个家族存在复合杂合突变，3 个（13%）家族存在纯合突变，10 个（43%）家族存在杂合突变。与没有 PARK2 突变的 PD 患者相比，具有杂合突变的患者发病时间早 11.7 年，而具有 2 个或更多 PARK2 突变的患者与具有 1 个突变的患者相比，发病时间早 13.2 年。孙等人（2006）得出结论，杂合 PARK2 突变显着影响 PD 发病年龄。

克拉克等人（2006）在 101 名早发性 PD 患者中发现了 10 名（9.9%）的致病性 PARK2 突变。1 名患者为纯合子，9 名患者为杂合子。在 105 名对照个体中未发现致病性杂合突变。这些发现进一步证明了 PARK2 杂合突变可能增加早发性 PD 易感性的假设。

▼ 群体遗传学

Periquet 等人使用 10 个微卫星标记覆盖已知含有 Parkin 基因的 4.7 cM 区域（2001）对 48 个患有早发常染色体隐性帕金森病的家庭进行了单倍型分析，这些家庭大多来自欧洲国家。这些患者携带14种不同的突变，每种突变均在超过1个家庭中检测到。结果支持了这样的假设：外显子重排是孤立且反复发生的，而在不同地理起源的家族中发现的一些点突变可能是从共同的创始人遗传而来的。

林肯等人（2003）报道了 6 名先证者可能患有早发性帕金森病（45 岁之前发病），其 PARK2 基因外显子 3 中有 40 bp 缺失。五名患者报告有该病的家族史。单倍型分析表明，该缺失可能是一个创始人突变，最有可能是爱尔兰血统。作者对表型变异进行了评论。

巴基贾-孔索等人（2011）发现 PARK2 和 PACRG 启动子区域 rs1040079 和 rs9356058 中 2 个调控多态性的频率在 2 个孤立的克罗地亚岛屿群体 Mljet 和 Rab 中存在差异。杜布罗夫尼克附近的姆列特岛是根据检疫政策建立的中世纪麻风病院所在地，而北部的拉布则没有麻风病患者的记录。与 Rab 群体相比，Mljet 群体中 rs9356058 等位基因 C 的频率显着更高，rs1040079 等位基因 A 的频率也明显增加。巴基贾-孔索等人（2011）提出，Mljet 人群中保护性等位基因频率的增加可能是由于接触麻风病而导致的正选择。

▼ 动物模型

伊蒂尔等人（2003）表明，小鼠 Parkin 基因失活会导致运动和认知缺陷，抑制安非他明诱导的多巴胺释放，并抑制谷氨酸神经传递。Parkin突变小鼠大脑边缘区域的多巴胺水平增加，并且单胺氧化酶对多巴胺的代谢增加。尽管没有证据表明parkin突变小鼠的黑质纹状体多巴胺神经元减少，但这些动物的多巴胺转运蛋白水平降低。Parkin 突变小鼠的纹状体和胎儿中脑神经元中的谷胱甘肽水平升高，表明补偿机制可能保护多巴胺神经元免于神经元死亡。

洛伦泽蒂等人（2004）表明，小鼠突变体“quaking（viable）”（qkv）是由小鼠 17 号染色体上约 1 兆碱基的缺失引起的。人类 Parkin 基因和人类 Parkin 共调节基因（PACRG）的小鼠同源物完全包含在删除断点。缺失导致parkin基因产物完全缺乏表达。然而，作者发现，突变小鼠大脑中parkin的缺失并没有导致常染色体隐性幼年帕金森病患者典型的多巴胺能神经元的丧失。此外，Parkin 依赖性泛素化的靶标 α-突触核蛋白（SNCA；163890）并未在突变体大脑中积聚。

von Coelln 等人通过定向删除 Park2 基因的外显子 7（2004）产生了帕金无效小鼠。这些小鼠表现出蓝斑中儿茶酚胺能神经元的丧失，以及中枢神经系统离散区域中去甲肾上腺素的随之丧失。此外，去甲肾上腺素依赖性惊吓反应显着减少。黑质纹状体多巴胺能系统没有表现出损害。

施普林格等人（2005）鉴定并表征了秀丽隐杆线虫 Parkin 同源物 pdr1。Pdr1 蛋白与保守的降解机制物理相关并协同介导泛素缀合。与 pdr1 功能丧失突变体相比，具有改变的溶解度和细胞内定位特性的框内删除（lg103）变体对不同的蛋白毒性应激条件高度敏感。ER 衍生的折叠应激和突变型人 α-突触核蛋白表达所赋予的胞质应激均导致 pdr1 lg103 突变背景中的严重发育缺陷和致死性。相应的截短蛋白在细胞培养物中聚集，但仍与其泛素化辅酶相互作用。与其他完全基因敲除或 Parkin 功能的 RNAi 模型相比，该线虫模型重现了 Parkin 不溶解性和聚集，类似于几种常染色体隐性幼年帕金森病（600116）相关的 Parkin 突变。

Palacino 等人使用二维凝胶电泳和质谱法（2004）鉴定出与野生型小鼠脑裂解物相比，parkin -/- 小鼠脑裂解物中有 14 种蛋白质发生了改变。14 种蛋白质中的 8 种参与氧化磷酸化或抗氧化活性。与这一发现一致的是，parkin -/- 小鼠表现出氧化磷酸化、体重增加和抗氧化能力下降，以及活性氧介导的组织损伤增加。帕拉西诺等人（2004）得出结论，parkin 在调节线粒体正常呼吸功能和保护细胞免受氧化应激方面具有重要作用。

帕克等人（2006）生成并表征了果蝇 Pink1（608309）的功能丧失突变体，并观察到 Pink1 突变体与 Parkin 突变体具有显着的表型相似性。他们发现 Pink1 突变体表现出间接飞行肌肉和多巴胺能神经元变性，并伴有运动缺陷。此外，透射电子显微镜分析和果蝇 Bcl2（151430）救援实验表明，线粒体功能障碍是 Pink1 突变体所有表型的退行性变化的原因。Parkin 的转基因表达显着改善了所有 Pink1 功能丧失表型，但反之则不然，这表明 Parkin 在 PINK1 下游发挥作用。总的来说，Park 等人（2006）得出的结论是，他们的遗传证据清楚地表明，parkin 和 PINK1 在维持肌肉和多巴胺能神经元中线粒体完整性和功能方面发挥着共同的作用。

克拉克等人（2006）发现果蝇 Parkin 缺失导致的表型与 Pink1 功能缺失引起的表型相似。果蝇 Pink1 功能的去除会导致雄性不育、细胞凋亡性肌肉变性、线粒体形态缺陷以及对包括氧化应激在内的多种应激的敏感性增加。Pink1 定位于线粒体，并且在 Pink1 突变体中线粒体嵴破碎。人类 PINK1 在果蝇睾丸中的表达恢复了部分 Pink1 突变体的雄性生育能力和正常线粒体形态，证明了人类和果蝇 Pink1 之间的功能保守性。Parkin 的过度表达挽救了 Pink1 突变体的雄性不育和线粒体形态缺陷，而同时去除 Pink1 和 Parkin 功能的双突变体显示出与单独突变体中观察到的相同的肌肉表型。克拉克等人（2006）得出结论，Pink1 和parkin 至少部分地在同一通路中发挥作用，其中Pink1 在parkin 的上游发挥作用。Pink1-parkin 通路在调节线粒体功能中的作用强调了线粒体功能障碍作为帕金森病发病机制的中心机制的重要性。

杨等人（2006）发现使用 RNAi 使果蝇中 Pink1 失活会导致翅膀姿势异常、能量耗尽、选择性肌肉退化和寿命缩短。肌肉退化之前是线粒体增大和分解。此外，Pink1 失活会导致大脑中多巴胺能神经元的退化。与对照组相比，Pink1 RNAi 果蝇中的 Parkin 水平显着降低，并且人 Parkin 的过表达能够挽救大多数由 Pink1 失活引起的缺陷。研究结果表明，parkin 和 Pink1 在调节果蝇线粒体生理和细胞存活的共同途径中相互作用。

在果蝇中，普尔等人（2008）提供的证据表明 Parkin 在 Pink1 的下游以线性途径发挥作用。Parkin 的过度表达能够挽救 Pink1 突变体的肌肉缺陷，但反之则不然。Drp1（DNM1L; 603850）是线粒体裂变的关键组成部分，其杂合突变增强了 Pink1 和 Parkin 突变表型，并且在很大程度上是致命的。相反，增加 Drp1 基因剂量或影响线粒体融合促进成分 Opa1（605290）和 Mfn2（608507）的突变会抑制 Pink1 和 Parkin 突变表型。研究结果表明，Pink1/parkin 通路促进线粒体裂变，任一基因活性丧失都会导致裂变减少和组织完整性受损。

藤原等人（2008）发现 48 周大的 Parkin-null 小鼠与野生型相比体重减轻，肝脏重量增加，但没有明显的神经系统异常。在第 72 周和第 96 周时，parkin 缺失的小鼠肝脏显示出肝细胞增殖增强和肉眼可见的肝肿瘤，具有肝细胞癌的特征，包括甲胎蛋白（AFP；104150）的表达。Parkin 无效小鼠肝脏的微阵列分析揭示了基因表达谱的改变，包括内源性卵泡抑素（FST; 136470），该基因在非肿瘤和肿瘤肝组织中普遍上调。Parkin 缺陷导致半胱天冬酶激活受到抑制，并使肝细胞以卵泡抑素依赖性方式抵抗细胞凋亡，这表明 Parkin 缺陷导致卵泡抑素上调。这些发现与parkin是抑癌基因的假设相一致。

金等人（2012）发现果蝇 Gsto1（605482）的 Gsto1a 亚型的过度表达部分逆转了 Parkin 突变果蝇的表型。Parkin 突变果蝇中 Gsto1a 和线粒体 ATP 合酶水平降低。Gsto1 的过表达通过 ATPase β 亚基（ATP5B; 102910）的谷胱甘肽化恢复线粒体 ATPase 合酶组装和活性。通过 RNA 干扰敲低果蝇中的 Atp5b 会诱导一些 Parkin 突变表型，包括肌肉变性和微管蛋白的细胞积累（参见 602529）。Parkin 和 Gsto1a 的双重突变增强了 Parkin 突变果蝇的表型，显着增强了间接飞行肌肉的退化。金等人（2012）得出结论，果蝇 Gsto1 通过调节线粒体 ATP 合酶活性在 Parkin 突变体中发挥保护作用。

库布利等人（2013）发现，尽管 Parkin -/- 小鼠心脏的线粒体网络紊乱且线粒体明显变小，但它们显示出正常的心脏和线粒体功能。然而，parkin -/- 小鼠比野生型小鼠对心肌梗塞更敏感。Parkin -/- 小鼠出现更大的梗塞，存活率降低，线粒体自噬减少，并伴有梗塞后肿胀、功能障碍的线粒体积聚。

苏尔等人（2013）发现Faf1表达在parkin-/-和MPTP处理的PD模型小鼠的腹侧中脑中积累，并且在parkin-/-小鼠胚胎成纤维细胞中表达升高。通过将基因陷阱插入 Faf1 内含子 8 来敲低 Faf1，产生一个亚等位基因（gt），保护 Faf1 gt/gt 小鼠免受 MPTP 诱导的多巴胺能神经元损失。Faf1 gt/gt 小鼠也免受 MPTP 治疗的 PD 模型小鼠中发现的运动缺陷的影响。苏尔等人（2013）指出 FAF1 在 PD 患者中表达上调，他们假设 FAF1 可能通过泛素介导的蛋白质降解失调而导致 PD。

斯利特等人（2018）报告称，parkin-null 和 Pink1-null（608309）小鼠在力竭运动后，以及 Prkn-null;mutator 小鼠中都出现了强烈的炎症表型，这些小鼠在线粒体 DNA（mtDNA）中积累了突变。力竭运动或 mtDNA 突变引起的炎症可通过同时失去 Sting（612374）而完全缓解，Sting（612374）是 I 型干扰素对胞质 DNA 反应的中心调节因子。黑质致密部多巴胺能神经元的丧失以及在老年 Prkn 缺失突变小鼠中观察到的运动缺陷也因 Sting 的丧失而得到挽救，表明炎症促进了这种表型。具有单等位基因和双等位基因 PRKN 突变的人类也表现出细胞因子升高。斯利特等人（2018）得出的结论是，他们的结果支持 PINK1 和 Parkin 介导的线粒体自噬在抑制先天免疫中的作用。

▼ 等位基因变异体（23 个选定示例）：

.0001 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX3-7DEL

Kitada 等人通过对一名带有标记 D6S305 微缺失的日本患者进行定位克隆，该标记与常染色体隐性遗传青少年帕金森病（PARK2；600116）密切相关（1998）分离出一个基因，他们将其蛋白质产物命名为“parkin”。Kitada 等人通过 PCR 扩增（1998）证明患者缺乏parkin基因的外显子3-7。

.0002 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX4DEL

Kitada 等人在 4 名来自 3 个无关家庭的常染色体隐性青少年帕金森病（PARK2；600116）患者中进行了研究（1998）证明了仅影响 Parkin 基因外显子 4 的缺失。

在最初由 Ishikawa 和 Miyatake（1995）报道的患有青少年帕金森病的家庭成员中，Hayashi 等人（2000）鉴定出 PARK2 基因外显子 4 的纯合缺失。一些患者表现出肌张力障碍，包括斜颈。

全杰恩等人（2001）在一名患有青少年帕金森病的韩国妇女中鉴定出 PARK2 基因外显子 4 突变的纯合性。她从12岁起就出现运动迟缓、姿势不平衡和震颤，PET扫描显示纹状体多巴胺能功能障碍，对左旋多巴治疗反应良好。患者的母亲和兄弟身体健康，没有携带突变；她的父亲因车祸受伤去世，享年40，据报道事故发生时身体健康。

Tan 等人在帕金森病散发患者和健康对照者中（2005）发现了带有外显子 4 缺失的 Parkin 变体，作者将其称为“剪接变体”。表达分析表明，与对照个体相比，PD患者相对于野生型parkin剪接变体的表达显着增加。此外，PD患者中剪接变体与野生型parkin的比例随着年龄的增长而增加，但在对照组中则不然。谭等人（2005）假设缺少外显子 4 的 PARK2 剪接变体表达增加可能导致疾病发生。

.0003 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，THR240ARG

在一个土耳其家庭中，服部等人（1998）在一名患有青少年帕金森病（PARK2; 600116）的 17 岁女孩的 Parkin 基因中发现了 thr240 到 arg（T240R）的突变。她表现出运动迟缓、僵硬以及休息和姿势时的震颤。发病年龄为13岁。她的父母是一级亲属。

斯里拉姆等人（2005）表明 T240R 突变导致功能完全丧失，parkin 的结合和泛素化活性完全丧失。

.0004 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，GLN311TER

在一名 38 岁的土耳其女性 PDJ（600116）中，她在 35 岁时出现右侧震颤和运动迟缓（PARK2; 600116），Hattori 等人（1998）在parkin 基因中发现了gln311-to-ter（Q311X）突变。该患者没有兄弟姐妹，其父母为一级亲属。在该患者以及 Hattori 等人报告的另一名土耳其患者中发现了明显的睡眠益处（昼间波动）和下肢反射亢进（1998）；参见 602544.0003。

斯里拉姆等人（2005）表明 Q311X 突变是“连接酶死亡”，因为它无法催化自身和底物（synphilin-1 和 JTV1）的泛素化。

.0005 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX3DEL

为了确定 PARK2 基因的缺失频率，Lucking 等人（1998）在 12 个患有常染色体隐性遗传青少年帕金森病（600116）和已知或怀疑有近亲关系（总共 32 名患者）的 PARK2 连锁家族中寻找 PARK2 基因的纯合缺失。其中5个家庭来自意大利，4个来自法国，1个来自荷兰，1个来自葡萄牙，1个来自阿尔及利亚。塔辛等人此前曾报道过其中六个家庭（1998）。他们在来自 3 个家庭的 8 名患者中发现了 2 个新的纯合性缺失。阿尔及利亚家族携带外显子 8 和 9 的缺失（602544.0006）。在 1 个法国家庭和 1 个葡萄牙家庭中发现外显子 3 缺失。因此，PARK2 基因的缺失仅占已知或疑似有血缘关系的 PARK2 相关家族的四分之一，这表明点突变可能更为突出。删除和非删除家族的平均发病年龄和临床严重程度相似。总体临床特征也相似，除了外显子 3 缺失患者的震颤频率显着低于未缺失患者，平均发病年龄明显晚于外显子 8-9 缺失患者，并且相似的震颤严重程度有更严重的趋势。疾病持续时间。预计这两种缺失都会导致移码，引入过早的终止密码子，并导致截短的蛋白质，可能丧失功能。外显子 3 缺失可能会产生更有害的影响，导致截短的蛋白质更短，因为这些患者受到的影响更严重。然而，外显子 8-9 缺失与发病年龄较早有关，就好像较少的截短蛋白质会导致额外的毒性作用。

.0006 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX8-9DEL

为了确定 PARK2 基因的缺失频率，Lucking 等人（1998）在 12 个患有常染色体隐性遗传青少年帕金森病（600116）和已知或怀疑有近亲关系（总共 32 名患者）的 PARK2 连锁家族中寻找 PARK2 基因的纯合缺失。其中5个家庭来自意大利，4个来自法国，1个来自荷兰，1个来自葡萄牙，1个来自阿尔及利亚。塔辛等人此前曾报道过其中六个家庭（1998）。他们在来自 3 个家庭的 8 名患者中发现了 2 个新的纯合性缺失。阿尔及利亚家族携带外显子 8 和 9 缺失。在 1 个法国家族和 1 个葡萄牙家族中发现外显子 3（602544.0005）缺失。因此，PARK2 基因的缺失仅占已知或疑似有血缘关系的 PARK2 相关家族的四分之一，这表明点突变可能更为突出。删除和非删除家族的平均发病年龄和临床严重程度相似。总体临床特征也相似，除了外显子 3 缺失患者的震颤频率显着低于未缺失患者，平均发病年龄明显晚于外显子 8-9 缺失患者，并且相似的震颤严重程度有更严重的趋势。疾病持续时间。预计这两种缺失都会导致移码，引入过早的终止密码子，并导致截短的蛋白质，可能丧失功能。外显子 3 缺失可能会产生更有害的影响，导致截短的蛋白质更短，因为这些患者受到的影响更严重。然而，外显子 8-9 缺失与发病年龄较早有关，就好像较少的截短蛋白质会导致额外的毒性作用。

.0007 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，TRP453TER

Abbas 等人在患有常染色体隐性遗传青少年帕金森病（600116）的欧洲家族中发现了 PARK2 基因中的 8 个新突变（1999），1 是无义突变，trp453 变为 ter（W453X）。

斯里拉姆等人（2005）表明 W453X 突变保留了自身泛素化的能力，但不保留泛素化底物（synphilin-1 和 JTV1）的能力，并且在与底物的结合方面存在很大缺陷。

.0008 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，LYS161ASN

Abbas 等人在患有常染色体隐性遗传青少年帕金森病（600116）的欧洲家族中发现了 PARK2 基因中的 8 个新突变（1999），4 个错义突变中的 1 个是 lys161 突变为 asn（K161N）。

斯里拉姆等人（2005）表明 K161N 突变导致功能完全丧失，parkin 的结合和泛素化活性完全丧失。

.0009 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，1-BP DEL，202A

Nisipeanu 等人在一个患有帕金森病（600116）的阿拉伯穆斯林以色列家庭中，有 10 名兄弟姐妹中的 4 名受影响兄弟（2001）发现 PARK2 基因外显子 2 中核苷酸 202 处 1 个腺嘌呤缺失的纯合性。该突变导致下游 8 个氨基酸残基发生移码和提前终止。发病年龄分别为35、33、37和30，病程为27、22、9和14年。帕金森病的症状总体相似。手颤抖是第一个症状；随后，出现运动迟缓和僵硬。除休息性震颤外，均呈现姿势性手震颤。没有人出现体位性低血压、泌尿功能障碍、便秘、睡眠益处或昼夜变化。对左旋多巴治疗的反应非常好，并且每日总剂量在很长一段时间内保持较低水平。

因泽尔伯格等人（2003）确定了 Nisipeanu 等人报道的该家族的另一个分支（2001）其中两个表亲在 PARK2 基因中携带相同的纯合 202delA 突变。两名患者均患有早发性帕金森症（19 岁和 23 岁发病），并伴有躯干肌张力障碍。一名患者出现弯曲症，伴有严重的躯干屈曲（高达 90 度），另一名患者患有轴向肌张力障碍和脊柱侧凸。作者注意到突变的表型异质性。

.0010 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX7DEL

Hedrich 等人在一名 38 岁患有帕金森病（600116）的男性中（2001）发现了 2 个突变的纯合性：外显子 7 的缺失以及外显子 3 中核苷酸 346 处的 C-A 颠换，导致 ala82-to-glu 取代（602544.0011）。

Klein 等人在 4 名患有帕金森病的男性同胞中（2000）和普拉姆斯塔勒等人（2005）鉴定了 PARK2 基因中 2 个缺失的复合杂合性：外显子 7 的缺失和外显子 9 中的 1 bp 缺失（1072delT）（602544.0019）。这个家族是一个7代同堂的大家族，起源于意大利北部的南蒂罗尔。在总共 25 名 PD 家族成员中，4 人为外显子 7 缺失杂合子，4 人为 1072delT 杂合子。普拉姆斯塔勒等人（2005）得出结论，PARK2 基因的杂合突变导致迟发性 PD。

.0011 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，ALA82GLU

讨论 PARK2 基因外显子 3 中核苷酸 346 处的 C 至 A 颠换，导致 ala82-to-glu（A82E）取代，这种情况在帕金森病（PARK2; 600116）由 Hedrich 等人（2001），参见 602544.0010。

.0012 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，CYS212TYR

Pineda-Trujillo 等人在患有青少年帕金森病（600116）的 2 个哥伦比亚家庭的受影响成员中（2001）鉴定了 PARK2 基因外显子 6 中的纯合 736G-A 转换，导致 cys212 到 tyr（C212Y）取代。

霍尼卡等人（2002）描述了一个西班牙家庭，其中 3 个兄弟是 PARK2 基因 C212Y 和 val56 至 glu（V56E; 602544.0013） 2 个突变的复合杂合子，分别在 33、33 和 27 岁时患上帕金森病。父亲是仅携带 C212Y 突变的杂合子携带者，在 78 岁时出现帕金森病的临床症状。

.0013 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，VAL56GLU

Hoenicka 等人讨论了 PARK2 基因中的 val56-to-glu（V56E）替换，该替换在患有帕金森病的西班牙家族（PARK2; 600116）的受影响成员中以复合杂合状态发现（2002），参见（602544.0012）。

.0014 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，1-BP DEL，255A

在 2 个西班牙家庭中，Hoenicka 等人（2002）发现青少年帕金森病患者（600116）的 PARK2 基因第 202 位核苷酸处有 1 个腺嘌呤缺失。1 个家族的突变为纯合子，另一个家族的突变为复合杂合子，缺失外显子 8 和 9（602544.0006）。在第一个家庭中，有 1 名仅携带 255delA 突变的杂合携带者，在 45 岁时接受氟哌啶醇治疗时出现短暂性药物诱发的帕金森病。

PARK2 中的 255delA 突变最初由 Abbas 等人描述（1999）。

.0015 肺腺癌，体细胞
PRKN，EX2DEL

Cesari 等人在 2 种肺腺癌（参见 211980 和 608935）细胞系 Calu-3 和 H-1573 中（2003）发现 PARK2 基因的外显子 2 纯合缺失。关于 Cesari 等人的文章，发表了社论的担忧（2003）。

.0016 卵巢癌，体细胞
PRKN，DEL

Cesari 等人在 20 例卵巢腺癌中的 3 例（167000）中（2003）在 PARK2 基因中发现了 2 个截短缺失。研究结果表明PARK2可能是一种抑癌基因。关于 Cesari 等人的文章，发表了社论的担忧（2003）。

.0017 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，ARG275TRP

在 65 名无关的意大利常染色体隐性早发性帕金森病患者（600116）中，Klein 等人发现了 2 名患者（2005）在 PARK2 基因的外显子 7 中发现了一个 924C-T 转变，导致 arg275 到 trp（R275W）的取代。一名患者为 R275W 突变杂合子，另一名患者为 R275W 复合杂合子，且 PARK2 基因外显子 6 中存在 734A-T 颠换，导致 lys211 至 asn（K211N；602544.0018）替换。

库克森等人（2003）发现R275W Parkin分布在转染的人胚胎肾细胞和原代培养神经元的大细胞质和核内含物中。与波形蛋白（VIM；193060）的积累/共定位表明包涵体是聚集体，这是对错误折叠蛋白的细胞反应。

斯里拉姆等人（2005）表明 R275W 突变导致底物 JTV1（600859）的结合减少，但保留了自身和底物的泛素化活性。他们认为，R275W 突变可能会通过隔离到细胞中的聚集体样结构中并远离其正常功能位点来损害泛素蛋白酶体系统。

.0018 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，LYS211ASN

讨论 PARK2 基因第 6 号外显子中的 734A-T 颠换，导致 lys211 至 asn（K211N）取代，Klein 在一位意大利帕金森病患者（PARK2; 600116）的复合杂合状态中发现了这种情况等人（2005），参见 602544.0017。

.0019 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，1-BP DEL，1072T

在 4 名患有帕金森病的男性同胞中（600116），Klein 等人（2000）和普拉姆斯塔勒等人（2005）鉴定了 PARK2 基因中 2 个缺失的复合杂合性：外显子 9 中的 1 bp 缺失（1072delT）和外显子 7 的缺失（602544.0010）。这个家族是一个7代同堂的大家族，起源于意大利北部的南蒂罗尔。发病年龄分别为 31、48、49、55 和 64 ，比通常观察到的 PARK2 突变患者的发病年龄晚。在总共 25 名 PD 家族成员中，4 人为外显子 7 缺失杂合子，4 人为 1072delT 杂合子。具有杂合突变的患者表现出与特发性PD相似的发病年龄和临床症状。普拉姆斯塔勒等人（2005）得出结论，PARK2 基因的杂合突变导致迟发性 PD。

.0020 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，IVS1DS，GT，+1

Chien 等人在患有 PARK2（600116）的巴西近亲家庭的 10 名受影响成员中（2006）鉴定了 PARK2 基因内含子 1 中的纯合剪接位点突变。RT-PCR 分析显示 PARK2 mRNA 缺失，与功能丧失突变一致。这个家庭来自巴西东北部的一个偏僻地区，他们的祖先来自葡萄牙。一个剪接位点突变杂合的个体出现了抗精神病药诱发的帕金森病，这表明单倍体不足是一个诱发因素。

.0021 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，THR240MET

Deng 等人在 4 名患有早发性帕金森病（PARK2；600116）的同胞中（2006）鉴定了 PARK2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 C-T 转变，导致 thr240-to-met（T240M）取代，以及外显子 5 和 6 的缺失（602544.0022）。T240M 取代预计会消除酪蛋白激酶 II 的磷酸化位点，并且与另一个报道的 PARK2 突变 T240R（602544.0003）发生在同一密码子中，表明这是一个重要的功能残基。分别在 5 名和 10 名未受影响的家庭成员中发现了 T240M 和外显子 5-6 缺失的杂合性，表明这些突变的杂合性不会导致疾病。受影响同胞的一位未受影响的 56 岁姐妹对于这两种突变也是复合杂合的，表明外显率不完全。

.0022 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，EX5-6DEL

Deng 等人讨论了在患有早发性帕金森病（PARK2；600116）的同胞中以复合杂合状态发现的 PARK2 基因中外显子 5 和 6 的缺失（2006），参见 602544.0021。

.0023 帕金森病 2，常染色体隐性青少年
PRKN，CYS431PHE

Maruyama 等人在一位患有早发性帕金森病的日本患者（600116）中（2000）鉴定了 PARK2 基因中的杂合 1292G-T 颠换，导致 C 末端区域 RING 指基序的一个重要组成部分发生 cys431 到 phe（C431F）的取代。该患者的另一个等位基因携带外显子 4 缺失（602544.0002）。该患者是一个大家庭的成员，最初由 Ishikawa 和 Miyatake（1995）报道，患有青少年肌张力障碍-帕金森症。其他七名受影响的家庭成员对于外显子 4 缺失是纯合的。然而，单倍型分析表明外显子 4 缺失发生在 2 个不同的背景等位基因上。该疾病在该家族中的遗传表明存在假显性遗传模式。来自一个不相关的近亲日本家庭的两名患有该疾病的同胞携带 C431F 纯合突变。