世川综合征，常染色体隐性遗传

帕金森病、婴儿期、常染色体隐性肌张力
障碍、多巴反应性、常染色体隐性
多巴反应性肌张力障碍、常染色体隐性
酪氨酸羟化酶缺乏症

常染色体隐性遗传 Sekawa 综合征是由染色体 11p15 上的酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290）纯合或复合杂合突变引起的。

Sekawa 综合征（128230）的常染色体显性遗传形式是由 GCH1 基因（600225）突变引起的。

▼ 说明

Sekawa 综合征是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是在婴儿期出现多巴反应性肌张力障碍。有两种主要表型：一种是围产期出现的严重复杂性脑病，伴有昼夜波动和自主神经紊乱；另一种表现出不太严重的病程，在出生后第一年出现进行性低运动-强直综合征和全身性脑病。肌张力障碍。与较严重的类型相比，不太严重的类型对左旋多巴表现出更好的反应（Stamelou 等人的总结，2012）。

另请参见婴儿帕金森病-肌张力障碍综合征（613135），由 SLC6A3 基因（126455）突变引起。

▼ 临床特征

卢德克等人（1996）描述了一名 3 个月大时出现抽搐运动的婴儿，该婴儿出现全身僵硬，几乎没有自发运动，并且持续出现不自主的抽搐运动。症状没有昼夜变化。6个月大时，婴儿出现面无表情、眼睑下垂、流口水、舌头颤抖等症状。四肢的音调是可变的并且是齿轮类型的。脑脊液（CSF）分析显示多巴胺代谢物高香草酸（HVA）的水平非常低。眼部滴注去氧肾上腺素使上睑下垂得到显着改善。左旋多巴/卡多巴治疗导致脑脊液 HVA 正常化，并显着持续改善运动功能减退和其他帕金森病特征。据报道，该儿童 3 岁时出现轻度运动和言语迟缓，并伴有轻微的步态共济失调。

布劳蒂加姆等人（1998）和韦弗斯等人（1999）报道了 4 名无关的荷兰 Sekawa 综合征患者。所有人都正常怀孕和分娩。3 至 7 个月大时，儿童出现进行性严重运动迟缓，并以锥体外系症状为主。他们表现出运动减退、面色模糊、四肢僵硬和躯干肌张力减退。症状没有昼夜波动。左旋多巴治疗导致临床显着改善。

布劳蒂加姆等人（1999）报道了一名近亲父母所生的意大利男孩患有严重的濑川综合症。他是早产儿，在围产期表现出严重的呼吸困难。从出生起，他就表现出进行性肌张力低下、吞咽困难、运动功能减退和面部模仿能力下降。他还存在长时间的昼夜昏睡、出汗增多、易怒和罕见的零星肌张力障碍运动。5个月大时的脑部MRI显示脑萎缩。CSF HVA 检测不到。对左旋多巴治疗的反应有限，并且不如其他患有该疾病的患者报道的那么好。

德朗莱等人（2000）报道了一名患者符合 Sekawa 综合征的所有诊断标准，包括 TH 基因新突变的纯合性。患者有锥体外系症状，但其他症状不典型。从 18 个月大时开始，每 4 天观察一次周期性神经系统发作，且对左旋多巴治疗无反应。这些发作的特点是全身性肌张力亢进，伴有角弓反张和双眼共轭上斜，持续数小时，随后出现严重肌张力低下、接触不良、流涎和出汗过多，持续数小时。脑脊液生化异常严重。与以往不同的是，尿儿茶酚胺代谢模式也持续观察到明显异常。德朗莱等人（2000）的结论是，该患者的非典型表现表明 TH 缺乏的临床和代谢表型比以前认为的更加多变，并且这种情况本身不应再被视为可治疗的疾病。

斯塔梅卢等人（2012）报道了一个家庭，其中 3 名同胞患有酪氨酸羟化酶缺乏症。母亲是英国人，父亲是尼日利亚人。详细描述的先证者在 6 个月大时患有严重肌张力减退，并且从未达到运动里程碑。她的四肢出现明显且剧烈的肌阵挛性抽搐，上肢和面部出现肌张力障碍，无昼夜变化。13 岁时接受左旋多巴治疗，病情有了显着改善，她学会了说话和驾驶电动轮椅。认知能力也得到改善，她开始上学。18 岁时，她出现肌张力障碍性鬼脸、构音障碍、上肢更明显的全身肌张力障碍以及动作诱发的肌阵挛。在接下来的 9 年里，症状没有进展。肌电图和脑电图研究表明肌阵挛性抽搐的皮层下起源。她的 2 名同胞具有相似的表型，但由于左旋多巴治疗较早开始，因此表现出比先证者更好的结果。斯塔梅卢等人（2012）指出肌阵挛是该家族中该疾病的一个主要特征，表明它应被视为酪氨酸羟化酶缺乏症表型谱的一部分。

▼ 临床管理

迪奥尼西-维西等人（2000）报道了一名患有严重酪氨酸羟化酶缺乏的儿童，该儿童患有严重的轴向肌张力减退和与肌张力障碍和弹道运动相关的运动功能减退。单独使用左旋多巴治疗并不成功，但低剂量左旋多巴和司来吉兰的联合治疗显着改善了临床情况。豪斯勒等人（2001）报道了类似的回应。

▼ 诊断

布劳蒂加姆等人（1998）和韦弗斯等人（1999）得出结论，TH 缺乏症的代谢诊断只能通过脑脊液测量高香草酸（HVA）和 3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（MHPG）（分别是多巴胺和去甲肾上腺素的代谢物）来可靠地做出。这些代谢物与正常的 5-HIAA（血清素代谢物）水平降低，表明酪氨酸羟化酶存在特定缺陷。这些代谢物的尿液测量并不准确。作者指出，脑脊液中的 HVA 和 5-HIAA 存在陡峭的头端-尾端梯度，并且在生命的最初几个月和几年内数值有正常变化，并强调标准化方案和数值对于正确诊断至关重要。

▼ 测绘

Ludecke 等人在 6 个家庭中，共有 7 名儿童患有 Sekawa 综合征（1995）发现与染色体 11p 上酪氨酸羟化酶基因内含子 1 的多态性重复存在关联。

▼ 分子遗传学

Ludecke 等人在一个白人家庭中发现了 2 名儿童患有 Sekawa 综合征的情况（1995）证明了 TH 基因中的纯合点突变（191290.0001）。一位姐妹和父母都是该突变的杂合子。低剂量左旋多巴与脱羧酶抑制剂联合用药后，症状立即消失。前几代人没有受到影响，表明这是一种常染色体隐性遗传疾病。纳普斯科格等人（1995）表明，在2个同胞中发现的突变酶对L-酪氨酸的亲和力降低，并且在体内普遍存在的底物浓度下其残余活性约为正常值的15%，这被认为与临床表型相一致。

Ludecke 等人在患有 Sekawa 综合征的婴儿中（1996）鉴定出 TH 基因中的纯合突变（191290.0002）。父母的突变是杂合的。

Brautigam 等人在 3 名无关的荷兰 Sekawa 综合征患者中进行了研究（1998）和韦弗斯等人（1999）鉴定了 TH 基因中的纯合突变（R233H; 191290.0003）。第四名患者为 R233H 复合杂合子且 TH 基因截短缺失（191290.0009）。

Brautigam 等人在一名患有严重 Sekawa 综合征的意大利男孩中进行了研究（1999）鉴定出 TH 基因中的纯合突变（191290.0011）。

Swaans 等人在来自 2 个家庭的受影响患者中（2000）发现TH基因中新型错义突变的复合杂合性是婴儿期帕金森病的基础（参见191290.0004-191290.0007）。所有 4 名患者在报告时均已四十多，并且已经能够通过低剂量左旋多巴药物过正常生活 30 多年。

维贝克等人（2007）在 7 名 Sekawa 综合征患者中鉴定出 TH 基因启动子区域的 3 种不同突变（参见，例如 191290.0010）。这些突变都发生在高度保守的 cAMP 反应元件内。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在 8600041 家族中，他们在 3 个患有严重智力障碍的同胞中发现了 TH 基因（191290.0012）的纯合错义突变，其表型与常染色体隐性遗传 Sekawa 综合征相符。这对父母是堂兄弟姐妹，育有 3 个健康的孩子。