复合体 I，亚基 ND3； MTND3

NADH-辅酶q10氧化还原酶，亚基 ND3
NADH 脱氢酶，亚基 3

HGNC 批准的基因符号：MT-ND3

▼ 说明

亚基 3 是 7 个线粒体 DNA（mtDNA） 编码亚基（MTND1、MTND2、MTND3、MTND4、MTND4L、MTND5、MTND6）中的一个，包含在呼吸复合物 I（NADH：辅酶q10氧化还原酶，EC 1.6.5.3）的约 41 种多肽中（ Shoffner 和 Wallace，1995；Arizmendi 等，1992；Walker 等，1992；Anderson 等，1981；Attardi 等，1986；Chomyn 等（1985、1986）；Wallace 等，1986 ；奥利弗和华莱士，1982；华莱士等人，1994）。复合物 I 接受来自 NADH 的电子，将其转移至辅酶q10（辅酶 Q10），并利用释放的能量将质子泵送穿过线粒体内膜。复合物 I 在 516000 下有更全面的描述。MTND3 已定位于复合物的疏水蛋白片段（Ragan，1987）。

▼ 测绘

MTND3 由 mtDNA 富含鸟嘌呤的重（H） 链编码，位于核苷酸对（nps） 10059 和 10404 之间（Anderson 等，1981；Wallace 等，1994）。它与 mtDNA 一起通过母系遗传（Giles 等，1980；Case 和 Wallace，1981）。

▼ 基因结构

MTND3 基因包含 345 nps 的连续编码序列。它不包含内含子，以 AUG 甲硫氨酸密码子开始，以 UAA 终止密码子 U 结束（Anderson 等人，1981；Ojala 等人，1981；Montoya 等人，1981）。它被转录为多顺反子 H 链转录物的一部分，两侧是 tRNA（Gly） 和 tRNA（Arg） 转录物。这些 tRNA 从 RNA 释放转录物 17（MTND3 mRNA）中切割下来。然后将 mRNA 聚腺苷酸化以完成终止密码子（Anderson 等人，1981；Ojala 等人，1981；Attardi 等人，1982）。

▼ 基因功能

预测的多肽的分子量为 13.2 kD（Anderson et al., 1981; Wallace et al., 1994）。然而，使用 Tris-甘氨酸缓冲液的 SDS-聚丙烯酰胺凝胶（PAGE） 上其表观分子量为 13.5 kD（Oliver 等人，1984；Oliver 和 Wallace，1982；Wallace 等人，1986），而使用尿素的 SDS-PAGE 上的表观分子量为 13.5 kD（Oliver 等人，1984；Oliver 和 Wallace，1982；Wallace 等人，1986）磷酸盐缓冲液的大小为 6 kD（Chomyn 等，1983）。

▼ 分子遗传学

已在所示酶的以下核苷酸位置鉴定了几个限制性位点多态性（其中“+”=位点增益，“-”=相对于参考序列的位点丢失，Anderson等人，1981）：Dde I：+10394 ; 海三世:, +10097, -10364; 哈哈我：+10066；HinfI：-10256；Mbo I：-10254；Taq I：+10084、-10180、+10252（Wallace 等，1994）。

已在来自某些非洲来源的 mtDNA（包括 HeLa 细胞）的 MTND3 中鉴定出显着的多肽多态性（Yatscoff 等，1978；Oliver 和 Wallace，1982；Spinner 和 King，1986；Wallace 等，1982；Wallace 等） .，1982）。该多态性是 np 10086 A 到 G 转变的产物，它将天冬酰胺转变为天冬氨酸（N10D），将带负电荷的氨基酸置于 30 个不带电荷的氨基酸中（Oliver 等人，1983）。np 10398（516002.0002） 处的第二个多态性将倒数第二个氨基酸从苏氨酸更改为丙氨酸（Oliver 等人，1983）。

线粒体复合物 I 缺乏症，线粒体 1 型

Taylor 等人在患有线粒体复合物 I 缺陷（500014） 的患者中（2001） 鉴定了 ND3 基因中的异质 10191T-C 转变（S45P; 516002.0001）。

McFarland 等人在 3 名患有婴儿脑病和孤立性复合物 I 缺乏症的无关患者中，其中 1 名的表型与 Leigh 综合征一致（见 256000）（2004） 鉴定了 MTND3 基因中的异质 10158T-C 转变（516002.0003）。

柯比等人（2004） 在 2 名患有孤立性复合物 I 缺陷的无关患者中发现了 10158T-C 突变，其中 1 名患者的表型与 Leigh 综合征一致。

萨尔齐等人（2007） 在 3 个不相关的 Leigh 综合征或肌张力障碍家族中，在 MTND3 基因中发现了 10197G-A 转变（A47T；516002.0004）。

帕金森综合症

范德沃尔特等人（2003） 对 609 名患有帕金森病的白人患者（556500） 和 340 名未受影响的白人对照受试者中定义欧洲线粒体 DNA 单倍群的 10 个单核苷酸多态性进行了基因分型。总体而言，与携带单倍群 H（最常见的单倍群）的个体相比，归类为单倍群 J 的个体患帕金森病的风险显着降低。此外，定义这 2 个单倍群的特定 SNP 10398G（参见 516002.0002）与这种保护作用密切相关。10398G SNP 导致复合物 I 的 ND3 内的非保守氨基酸从苏氨酸变为丙氨酸。按性别分层后，女性的这种风险降低似乎比男性更强。范德沃尔特等人（2003） 得出结论，ND3 可能是白人帕金森病易感性的一个重要因素，并有助于解释复合物 I 在帕金森病表达中的作用。派尔等人（2005） 指出 10398A-G 多态性已在其他几种单倍型上进行了描述（参见 Herrnstadt 等人，2002），表明 10398A-G 多态性并不“定义”单倍型 J 和 K，如 van der Walt 所断言等人（2003）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 线粒体复合物 I 缺陷，线粒体 1 型
MTND3，SER45PRO

泰勒等人（2001） 报道了一名 24 岁时出现偏头痛症状的患者，该症状与视力闪烁和右臂无力有关。随后出现肌阵挛、癫痫发作、认知能力下降、共济失调、周围神经病变、眼球运动异常和视神经萎缩。肌肉活检显示复合物 I 活性（252010） 存在缺陷（对照的 40%），但没有出现参差不齐的红色纤维。在他的骨骼肌（77%） 和血液（14%） 以及他的母亲（血液中 3%） 和 2 个未受影响的同胞（在血液中几乎检测不到） 中发现了 ND3 基因中的异质 10191T-C 转变。其他 90 个样本中不存在该突变。泰勒等人（2001）指出该突变将密码子 45 中的亲水性丝氨酸改变为疏水性脯氨酸（S45P），这可能会影响蛋白质的折叠。

McFarland 等人在患有婴儿脑病和复合物 I 缺乏症的患者中（2004） 确定了 10191T-C 转变。从出生起，他就昏昏欲睡，伴有肌张力低下、反射消失和肌肉萎缩。注意到小颌畸形和马蹄足。

.0002 帕金森病，MTND3 耐药
，10398A-G

奥利弗等人（1983）报道了核苷酸10398处的多态性，该多态性将倒数第二个氨基酸从苏氨酸改变为丙氨酸。在一项对患有帕金森病的欧洲人（556500） 与对照组进行比较的研究中，10398G 等位基因的存在与单倍群 J 或 K 的保护作用相关。

线粒体在引起疾病中的作用很大程度上归因于其活性氧（ROS）的产生特性。在糖尿病的背景下，ROS被认为会引发涉及不同机制的不同形式的胰岛素抵抗。Bhat 等人研究了 mtDNA 变体 G10398A 在增加 ROS 产生以及 T16189C 变体导致的氧化应激反应受损中的暗示作用（2007） 作为 2 型糖尿病的遗传易感因素（参见 125853）。在 2 个北印度人群队列中，观察到 10398A 等位基因存在统计学上显着的关联，并且 G10398A/T16189C 单倍型分析表明两个队列中存在风险。研究表明，10398A 和 16189C 等位基因单独或共同导致 T2DM 易感性。

.0003 线粒体复合物 I 缺陷，线粒体 1 型
MTND3，10158T-C

McFarland 等人在 3 名患有婴儿脑病和孤立性复合物 I 缺乏症（500014） 的无关患者中（2004） 鉴定了 MTND3 基因中的异质 10158T-C 转变。一名患者的表型与 Leigh 综合征（256000） 一致，包括血液和脑脊液乳酸增加、运动发育迟缓以及 MRI 上显示双侧丘脑病变。另2例患者均出现血液和脑脊液乳酸性酸中毒，其中1例出现反射亢进、阵挛、痉挛性四肢瘫痪，1例出现肌张力低下、反射消失。

柯比等人（2004） 在 2 名患有孤立性复合物 I 缺陷的无关患者中发现了 10158T-C 突变。其中一名患者患有致命的婴儿线粒体疾病，并在 6 个月大时死亡；生化分析显示复合物 I 活性残留 1%。另一名患者的表型符合 Leigh 综合征，并于 3 岁零 9 个月时死亡；残留复合物I活性为14%。

.0004 线粒体复合物 I 缺陷、线粒体 1 型
LEBER 视神经萎缩和肌张力障碍，包括
MTND3、10197G-A、ALA47THR

在 3 个患有 Leigh 综合征（见 256000）或肌张力障碍的不相关家庭的受影响成员中，Sarzi 等人（2007） 鉴定了 MTND3 基因中的 10197G-A 转变，导致 ND3 亚基高度保守部分中的 ala47 至 thr（A47T） 取代。研究发现，受影响最严重的患者（儿童）中的突变是同质的，而突变负荷从健康母亲白细胞中的 50% 到 2 名轻度受影响母亲的白细胞中分别为 67% 和 74%。萨尔齐等人（2007） 得出结论，10197G-A 是导致 Leigh 综合征和肌张力障碍的常见 mtDNA 突变。

蔡等人（2007） 在 3 名韩国 Leigh 综合征患者中发现了由于复合物 I 缺乏而导致的 10197G-A 突变（500014）。两个兄弟姐妹患有儿童期发病的进行性全身性肌张力障碍，而第三个无关的孩子在婴儿期患有中风样发作。所有 3 人的双侧基底神经节都有病变。肌肉活检显示该突变的异质性分别为 98%、86% 和 80%。

王等人（2009） 在患有 Leber 视神经萎缩和肌张力障碍的中国汉族家族的 6 名受影响成员中发现了同质 10197G-A 突变（500001）。该突变发生在线粒体单倍群 D4b 上。先证者受到的影响最为严重，他在 5 岁时在一次腹泻后出现了步态异常。14 岁时，他出现无痛性渐进性视力丧失，并因肌张力障碍而丧失行走能力。没有证据表明精神或精神运动迟缓。到了第三个十年，他已经无法站立或清晰说话。神经系统检查显示全身痉挛性肌张力障碍，涉及四肢、躯干、颈部和面部，伴有弥漫性肌肉萎缩。脑部核磁共振显示基底神经节有异常信号。其他家庭成员也有类似但不太严重的病程，包括痉挛步态、肌张力障碍、视力丧失和基底神经节病变。另外 9 名携带同质突变的家庭成员在 14 岁至 30 岁之间因视神经萎缩突然出现无痛性视力丧失，但没有其他症状。第十名患者出现视力丧失，并被发现有姿势性震颤、反射亢进和步态不稳定。两名未受影响的家庭成员也携带同质突变，表明外显率不完全。