小细胞肺癌

SCLC1
SCLC；SCCL

细胞遗传学定位：3p23-p21 基因组坐标（GRCh38）：3:30,800,001-54,400,000

在美国每年发生的 110,000 例肺癌新病例中，小细胞肺癌约占四分之一。它在临床上具有独特性：通常在发现时已经存在转移，因此不需进行手术。与腺癌和鳞癌相反，SCCL 对化疗和放疗敏感。王鹏等人（1982）在 3 名患者的 2 天肿瘤培养标本中，从人 SCCL 组织培养的所有 12 个细胞系的所有中期中，发现至少一条 3 号染色体存在特异性的获得性染色体异常（缺失 3p）。最短的重叠区域显示缺失涉及 3p23-p14。没有其他类型的肺癌表现出这种缺失，从肿瘤有 3p 缺失的 SCCL 患者培养的淋巴母细胞系也没有表现出这种缺失。与其他类型的肺癌一样，SCCL 是由吸烟“引起”的。因此，与慢性粒细胞白血病一样，这是具有特定染色体变化的外源性诱发恶性肿瘤的一个例子。香烟烟雾的细胞遗传学效应与此相关（Madle 等人，1981）。

发现多种生化标志物与小细胞肺癌相关（Gazdar 等，1981；Tapia 等，1981）。也许 3p14-23 区域的基因与这些标记以及 SCCL 的发生有关（SCCL 的起源细胞被认为是 Kulchitsky 细胞，一种位于支气管上皮的银细胞，尽管这一点尚未得到证实。） Erisman 等人（1982）表明 SCCL 含有铃蟾肽，一种来自无尾动物皮肤的十四肽。它已在人类胎儿和新生儿肺中发现，但在成人肺中未发现。SCCL 的一些症状可能是由铃蟾肽引起的。SCCL发生的抗利尿激素分泌异常综合征和库欣综合征分别是由于抗利尿激素和ACTH的异位产生所致。异位激素产生与 3 号染色体畸变之间的关系尚不清楚。拜林等人（1982）在 SCCL 上发现了 12 种独特的表面蛋白，这些蛋白与其他 3 种致癌物诱导的肺癌（鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌）或人淋巴母细胞和成纤维细胞不共享。SCCL 的神经内分泌性质得到了以下事实的支持：12 种细胞中有 6 种是人神经母细胞瘤细胞共有的。Ruff 和 Pert（1984）在人类 SCCL 细胞和肿瘤中证明了 4 种以前仅在巨噬细胞中识别的表面抗原。他们认为，癌细胞可能源自骨髓中的巨噬细胞前体细胞，这些前体细胞迁移到肺部，参与修复因持续大量吸烟而产生的组织损伤。约 5% 的 SCCL 患者没有明显的肺部受累，肿瘤早期、快速和广泛扩散到胸外部位需要解释。内勒等人（1984）使用匿名多态性 DNA 探针 D3S3 来确认 SCCL 中 3p 缺失的存在。该探测器已分配给 3p21-cen。他们研究了来自同一个人的 7 个 SCCL 肿瘤和正常组织，发现其中 6 个“正常”DNA 样本的 D3S3 MspI 多态性是杂合的，而在所有情况下，肿瘤组织都是纯合的。德莱杰等人（1985）从 SCCL 中分离出 3 个新的、生长良好的细胞系。发现了 3p 中的缺失，其中 3p23-p21 是最小的重叠区域。莫伊布鲁克等人（1987）使用重组 DNA 片段检测大概在 3p21 处的 RFLP 来探测从 12 名小细胞肺癌患者的白细胞中分离的 DNA。其中四名患者是杂合子。对 4 名患者肿瘤材料的分析显示，每例患者中的一个或另一个限制性片段均具有纯合性。Gerber 和 Scoggin（1987）以及 Naylor 等人（1987）证明了 SCCL 中体质杂合性的丧失。Naylor 等人比较了 9 名小细胞肺癌患者的肿瘤和体质基因型（1987）发现所有 9 名患者的肿瘤 DNA 中染色体 3p 标记的等位基因丢失。布劳赫等人（1987）得出结论，3p 等位基因丢失是小细胞肺癌的一致变化，但偶尔也会发生在非小细胞肺癌中。Kok 等人使用分子遗传学方法（1987）不仅在 SCCL 中而且在所有主要类型的肺癌中都发现了 3p21 区域一致缺失的证据。横田等人（1987）发现 7 名患者中的 7 名染色体 3p 上的 RFLP 杂合性丢失，11 名患者中的 10 名染色体 13q 上的 RFLP 杂合性丢失，5 名患者中的 5 名染色体 17p 上的 RFLP 杂合性丢失。即使在没有任何临床转移证据的肿瘤中，也观察到小细胞癌中这些基因座的缺失。此外，3p 和 13q 杂合性丢失发生在 NMYC 扩增之前和染色体 11p 缺失之前（在 6 名患者中的 5 名腺癌中也检测到 3p 杂合性缺失。在小细胞癌以外的肺癌中，分别在 31 名患者中的 10 名患者和 12 名肺癌患者中的 3 名患者中检测到染色体 13q 和 17p 杂合性丢失。）约翰逊等人（1988）发现 25 名患者中有 23 名的肿瘤组织的 DNA 明显丧失杂合性，这些患者在 3p14-p21 区域至少有 1 个标记物本质上是杂合的。

Birrer 和 Minna（1988）指出至少有 3 个分子机制与肺癌的发生有关：3p 缺失、MYC 基因家族表达失调以及胃泌素释放激素等生长因子（137260）。德拉布金等人（1988）证明 SCLC“位点”靠近 ERBA2（190160），也靠近组成性 3p14.2 脆弱位点。Daly 等人使用 15 个 3 号染色体探针鉴定了 19 个不同的 RFLP（1991）鉴定出单个 3p 缺失延伸至 3p21-p14.2 处的 D3S2 基因座近端，并至少包括 3p14-p13。基因座 D3F15S2 被排除在删除区域之外，这是 SCLC 删除的一个非典型特征。此外，D3S30 和 D3S4 包含在该缺失中，因此映射在 3p 染色体的近半部分内。勒杜克等人（1989）发现几乎所有 SCLC 病例都失去了 ERBA2 基因座的杂合性。一小部分但很大一部分非小细胞肺癌在该基因座失去了杂合性。在所有非小细胞肿瘤中，一些在近端基因座处失去了杂合性，但在 ERBA2 处没有，而在相反的情况下没有发现杂合性。因此，在非小细胞肿瘤发生中发挥作用的基因座可能位于 ERBA2 附近，并且几乎肯定不是 ERBA2 基因。塞勒斯等人（1989）提出了流行病学数据，支持孟德尔因素在人类肺癌易感性中的作用。报告中没有说明所研究肿瘤的具体病理学。

Hibi 等人通过在 3p 上使用 13 个 RFLP 探针进行等位基因丢失研究（1992）得出结论，3p 上的 3 个不同区域在肺癌中经常被删除：3p25、3p21.3 和 3p14-cen。

基拉里等人（1992）描述了一种快速基因检测系统，可以对 3p 的特定区域进行功能分析，以抑制体内致瘤性。构建了含有 3p 染色体片段的人/小鼠微细胞杂交体，并在无胸腺裸鼠中筛选其致瘤性。获得的杂交克隆表现出显着的肿瘤抑制作用，并包含人类染色体材料的2兆碱基片段，包围靠近3p22界面的3p21区域。这应该是分离肿瘤抑制基因的第一步。

陈等人（1996）分析了 21 名确诊为小细胞肺癌（SCLC）患者的血浆、肿瘤样本和正常细胞中的微卫星重复标记。他们报告说，21 个 SCLC 肿瘤中有 16 个发生了微卫星改变（包括杂合性丧失或新大小形式的出现），21 个血浆样本中有 15 个发生了微卫星改变。在 52% 的病例中，21 号染色体上的标记 UT762 发生了改变，在 38% 的病例中，X 染色体上的标记 AR（313700）发生了改变。陈等人（1996）得出结论，血浆 DNA 分析可能构成肿瘤分期、管理或可能检测的新工具。另请参阅 275355。

沃特金斯等人（2003）研究了 Sonic hedgehog（SHH; 600725）通路在气道上皮再生和癌变中的作用。他们证明在急性气道损伤修复过程中，气道上皮内的刺猬通路被广泛激活。这种刺猬信号传导模式的特点是在上皮室内产生和接收 SHH 信号，并且紧接着神经内分泌分化。在肺神经内分泌前体细胞正常分化期间以及小细胞肺癌的子集中，也观察到了气道发育中类似的刺猬信号传导模式。小细胞肺癌肿瘤通过配体依赖性刺猬蛋白通路激活在体外和体内维持其恶性表型。沃特金斯等人（2003）提出，某些类型的小细胞肺癌可能重现了气道上皮分化中关键的刺猬调节事件。这种对刺猬信号通路激活的要求确定了一种常见的致死性恶性肿瘤，该恶性肿瘤可能对刺猬信号通路的药物阻断有反应。

Peifer 等人通过对 29 个 SCLC 外显子组、2 个基因组和 15 个转录组进行测序，（2012）在全球测序研究中发现，与其他肿瘤类型相比，SCLC 表现出极高的突变率，每百万碱基对有 7.4 个蛋白质改变突变。对各种数据集进行综合分析以识别致病相关突变基因，在所有病例中发现了 TP53（191170）和 RB1（614041）失活的证据，并识别了 CREBBP（600140）、EP300（602700）和 MLL（159555）中的复发突变基因，编码组蛋白修饰剂。佩弗等人（2012）还观察到 PTEN（601728）、SLIT2（603746）和 EPHA7（602190）的突变，以及 FGFR1（136350）酪氨酸激酶基因的局部扩增。最后，佩弗等人（2012）在 Tp53 和 Rb1 双敲除小鼠中检测到人类 SCLC 肿瘤中发现的许多改变。

Rudin 等人在一项研究中使用了来自 36 个原发性人类 SCLC-正常组织对、17 个匹配的 SCLC 和类淋巴母细胞系、4 个原发性肿瘤和 23 个 SCLC 细胞系的外显子组、转录组和拷贝数改变数据（2012）鉴定了 SCLC 中 22 个显着突变的基因，包括编码激酶、G 蛋白偶联受体和染色质修饰蛋白的基因。鲁丁等人（2012）发现 SOX 基因家族的几个成员在 SCLC 中发生突变。他们还发现约 27% 的样本中有 SOX2（184429）扩增。使用 shRNA 抑制 SOX2 可阻止 SOX2 扩增的 SCLC 系的增殖。RNA 测序鉴定出多个融合转录本和反复出现的 RLF（180610）-MYCL1（164850）融合。在具有 RLF-MYCL1 融合的 SCLC 细胞系中沉默 MYCL1 会降低细胞增殖。

乔治等人（2015）对 110 个 SCLC 的基因组进行了测序，并在几乎所有肿瘤中鉴定了 TP53 和 RB1（614014）的双等位基因失活（有时是通过复杂的基因组重排）。两个具有野生型 RB1 的肿瘤有证据显示染色体碎裂导致细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）过度表达，揭示了 RB1 失调的另一种机制。乔治等人（2015）得出结论，在 SCLC 中肿瘤抑制因子 TP53 和 RB1 的缺失是必然的。作者还发现了 TP73（601990）的体细胞基因组重排，产生了该基因的致癌版本，缺少外显子 2 和 3（TP53-δ-ex2/3）。在极少数情况下，SCLC 肿瘤表现出激酶基因突变，为个体患者提供了可能的治疗机会。最后，乔治等人（2015）在 25% 的人类 SCLC 中观察到 NOTCH 家族基因失活突变。因此，在临床前 SCLC 小鼠模型中激活 Notch 信号传导显着减少了肿瘤数量并延长了突变小鼠的生存期。此外，SCLC 细胞中的 Notch 活性消除了神经内分泌基因表达。