小脑磷脂1； MCPH1

MCPH1 基因
微脑蛋白
BRCT 重复 TERT 表达抑制剂；BRIT1

HGNC 批准的基因符号：MCPH1

细胞遗传学定位：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:6,406,627-6,648,508（来自 NCBI）

▼ 说明

MCPH1 基因编码染色体浓缩的调节因子（Trimborn 等，2004）。

▼ 克隆与表达

为了识别与染色体 8p23（MCPH1; 251200） 相关的原发性小头畸形形式的致病基因，Jackson 等人（2002）在两个有联系的家庭中寻找创始人效应，然后对职位候选人进行排序。在 MCPH1 区间鉴定的 2 个基因中，血管生成素-2（ANGPT2；601922）未显示任何变化。然而，另一个先前未表征的基因在共享祖先 8p23 单倍型的两个家族中显示出无义突变（607117.0001）。杰克逊等人（2002） 将由该基因小头磷脂编码的预测的 835 个氨基酸的蛋白质命名为“小头磷脂”。小头磷脂含有 3 个 BRCA1（113705） C 末端（BRCT） 结构域。它与其小鼠直系同源物仅具有 57% 的同一性，其中最保守的区域是 BRCT 结构域，其中有 80% 的同一性。

Jackson 等人使用胎儿组织的 RT-PCR（2002）证实小头磷脂在胎儿大脑中表达。胎儿肝脏和肾脏中也存在类似的表达水平，并且在一系列其他胎儿组织以及许多成人组织中可检测到低水平的转录物。对胎儿小鼠切片的原位杂交实验表明，小头磷脂在神经发生过程中表达。在胎儿大脑中，高水平的基因表达局限于发育中的前脑，特别是侧脑室壁。该区域的祖细胞分裂产生神经元，这些神经元迁移形成大脑皮层。

Xu 等人使用蛋白质印迹分析（2004） 在人类细胞系中检测到 100 kD MCPH1 蛋白。

▼ 基因功能

林等人（2005） 检查了 BRIT1 在 DNA 损伤反应中的作用，发现在人骨肉瘤细胞系中辐射损伤后，它是 S 内和 G2/M 检查点所必需的。这些 BRIT1 活性似乎是由至少 3 个其他检查点调节因子 CHK1（CHEK1; 603078）、BRCA1 和 NBS1（602667） 的调节或激活引起的。

Xu 等人使用免疫荧光法（2004） 表明，在 IR 暴露后，MCPH1 与 NFBD1（MDC1; 607593） 和人胚胎肾细胞中的其他 DNA 损伤检查点蛋白共定位于电离辐射（IR） 诱导的病灶中。小干扰 RNA 抑制 MCPH1 表达会导致 IR 诱导的 S 期内和 G2/M 检查点缺陷，并与 BRCA1 和 CHK1 mRNA 和蛋白减少相关。

奥尔德顿等人（2006） 在具有不同 MCPH1 截短突变的人淋巴母细胞系中发现有缺陷的 G2/M 检查点停滞、DNA 损伤后的核碎片以及多余的有丝分裂中心体。复制停滞后，突变细胞无法抑制 CDC45（603465） 加载到染色质上。他们还显示 S 期和 G2 期 tyr15 磷酸化 CDK1（CDC2; 116940） 水平较低，这与表现出过早染色体浓缩的 G2 样细胞频率升高相关。奥尔德顿等人（2006） 得出结论，MCPH1 在维持抑制性 CDK1 磷酸化方面发挥作用，从而防止过早进入有丝分裂。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，杰克逊等人（2002）确定MCPH1基因包含14个外显子。

▼ 测绘

通过定位克隆，杰克逊等人（2002） 将 MCPH1 基因定位到染色体 8p23 上的原发性小头畸形 1 关键区域。杰克逊等人（2002） 将小鼠 Mcph1 基因定位到染色体 8A2，该区域也包含 Angpt2 基因，因此显示与人类染色体 8p23 同线性。

▼ 分子遗传学

杰克逊等人（2002） 在 2 个原发性小头畸形 1（MCPH1; 251200） 家族中发现了小头蛋白基因（S25X; 607117.0001） 的纯合突变，并且共享祖先 8p23 单倍型。所有 7 名受影响个体均为该突变纯合子，而他们的 8 名父母（必然携带者）为该突变杂合子。S25X 突变发生在第一个 BRCT 结构域中，并大大截短了小头磷脂蛋白。

在 2 名同胞中，由近亲父母所生，患有小头畸形和早产染色体浓缩综合征，最初由 Neitzel 等人报道（2002），特里姆伯恩等人（2004） 在 MCPH1 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 1-bp 插入（427insA; 607117.0002）。细胞表型显示细胞周期早期 G2 期染色体过早凝集，这可能是 MCPH1 基因突变个体的有用诊断标记。特里姆伯恩等人（2004） 证明 siRNA 介导的 MCPH1 消耗足以重现这种细胞表型，并且还表明 MCPH1 缺陷的细胞表现出有丝分裂后解缩延迟。这些发现表明小头磷脂是染色体浓缩的调节剂，并将神经发生和染色体生物学这两个看似不同的领域联系起来。

达维什等人（2010） 在 112 个伊朗家庭中的 8 个（8.7%）中发现了 MCPH1 基因中的 8 个不同的纯合突变（参见，例如 607117.0004-607117.0006），这些家庭患有原发性小头畸形、智力低下和染色体早熟。预计其中六个突变会产生截短的蛋白质。Garshasbi 等人报道了其中一个家族和相应的突变（2006）。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑尺寸和复杂性的急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004） 研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 MCPH1，在灵长类动物中表现出明显高于啮齿类动物的蛋白质进化率。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004） 的结论是，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是那些与神经系统发育相关的基因。

同样，埃文斯等人（2004）表明，在从猿猴祖先到人类和黑猩猩的整个谱系中，小头磷脂的蛋白质序列的进化高度加速，其中在该谱系的早期阶段观察到最明显的加速。这种加速的进化与积极选择的特征相结合。统计分析表明，在从早期猿猴祖先到现代人类的 25 至 3000 万年的进化过程中，小头磷脂中大约 45 个有利的氨基酸变化可能已经固定。这些观察结果支持了这样的观点：小头磷脂的分子进化可能有助于导致人类的猿猴谱系的大脑扩张。

Wang和Su（2004）对人类和12种代表性非人灵长类动物（包括大猿、小猿、旧世界猴和新世界猴）的小头磷脂基因编码区进行了测序。小头磷脂在人群中具有高度多态性。人类小头磷脂基因编码区的22个取代中，有15个引起氨基酸变化。中性检验和系统发育分析表明，人类小头磷脂的序列变异可能是由最近的种群扩张和达尔文正选择的结合引起的。对灵长类动物的同义/非同义分析表明，在人类和类人猿最后一个共同祖先的起源过程中，小头磷脂发生了正选择，这与从小类人猿到类人猿的大脑急剧增大相吻合。基于密码子的中性测试还表明，小头磷脂的 5 个氨基酸位点上存在正选择信号，这可能有助于灵长类动物进化和人类起源期间的大脑增大。

埃文斯等人（2005） 提出的证据表明，对应于 G37995C SNP 的 C 等位基因的小头磷脂单倍型 49，其频率增加得太快，以至于与中性漂移不相容。这表明它是在强正选择下遗传的。G37995C SNP 出现在外显子 8 中，并将氨基酸 314 从祖先天冬氨酸更改为组氨酸（D314H）。基因组序列的位置37995对应于开放解读码组的位置940。

库拉特等人（2006） 对 Evans 等人的论文进行了评论（2005），指出他们开发了人类历史模型，包括人口增长和空间结构，可以在不进行选择的情况下生成观察到的小头磷脂单倍型模式。梅克尔-博布罗夫等人（2006）回应说 Currat 等人采用的人口模型（2006） 强烈反驳了十年来关于人类人口历史的实证研究，并且没有考虑 Mekel-Bobrov 等人所依据的数据的关键特征（2006） 提出了他们的选择论点。

Mekel-Bobrov 等人在一项针对 5 个孤立群体样本（包括 2,393 名个体）的研究中（2007） 没有发现 ASPM（605481） 或小头磷脂基因的最近适应性进化与智商正常变异之间存在可检测的关联。

马吉朗-罗德里格斯等人（2009） 发现 1,054 名受影响个体与 401 名对照者相比，MCPH1 的 940G 变体与小头畸形或智力迟钝之间没有关联。然而，在对照组中，非裔美国人（66%） 的 940G 等位基因频率明显高于白种人（17%）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，SER25TER

杰克逊等人（2002） 在 2 个原发性小头畸形（251200） 家族中，在共享祖先 8p23 单倍型的原发性小头畸形（251200） 家族中，发现了小头蛋白基因外显子 2 中核苷酸 74 处的 C 到 G 颠换，导致了 ser25 到 ter（S25X） 的取代。所有 7 名受影响个体均为该突变纯合子，而他们的 8 名父母（必然携带者）为该突变杂合子。S25X 突变发生在小头磷脂的第一个 BRCT 结构域中，并大大截短了该蛋白质。

奥尔德顿等人（2006） 发现表达 S25X 突变的细胞减少了 MCPH1 蛋白表达，但仍残留。突变蛋白将导致 N 端 BRCT 结构域丢失。

.0002 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，1-BP INS，427A

近亲父母所生的 2 名同胞患有小头畸形（251200） 和染色体过早浓缩，最初由 Neitzel 等人报道（2002），特里姆伯恩等人（2004） 对 MCPH1 基因的整个编码区进行了测序；他们在外显子 5（427insA） 中发现了纯合 1-bp 插入，导致外显子 6 中出现移码，并出现过早终止密码子，因此，蛋白明显被截短，包含 146 个氨基酸，仅编码该蛋白的 N 端 BRCT 结构域。该插入发生在 6 个腺嘌呤的运行中，在未受影响的亲本中是杂合的，并且在 220 个对照等位基因中不存在。特里姆伯恩等人（2004） 得出结论，细胞表型是由于小头磷脂蛋白的功能丧失所致。

奥尔德顿等人（2006） 发现表达 427insA 突变体的细胞缺乏可检测到的 MCPH1 蛋白。突变体转录物经历了无义介导的衰变，但残留的突变体 mRNA 是可检测到的。

.0003 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，150-KB DEL

Garshasbi 等人在伊朗近亲家庭的 6 名受影响成员中发现，这些成员患有智力低下、轻度小头畸形（-3 SD） 和至少 10% 至 15% 的细胞中染色体过早浓缩（251200）（2006） 鉴定了包含 MCPH1 基因启动子和前 6 个外显子的 150 至 200 kb 纯合缺失。

.0004 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，1-BP INS，566A

Darvish 等人在伊朗近亲家庭的 3 名受影响成员中发现了小头畸形（-6 SD）、中度智力低下和染色体过早浓缩（251200）（2010） 在 MCPH1 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 1-bp 插入（566insA），预计会导致移码。在 160 名德国人和 190 名伊朗人的对照中没有发现这种突变。

.0005 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，HIS49GLN

Darvish 等人在伊朗近亲家庭的 4 名受影响成员中发现了小头畸形（-7 至 -9 SD）、中度智力低下和染色体过早浓缩（251200）（2010） 鉴定了 MCPH1 基因外显子 3 中的纯合 147C-G 颠换，预计会导致 BRCT1 结构域中的 his49 到 gln（H49Q） 替换。在 160 名德国人和 190 名伊朗人的对照中没有发现这种突变。

.0006 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，SER72LEU

Darvish 等人发现，伊朗近亲家庭的 3 名受影响成员患有小头畸形（-6 至 -7 SD）、轻度至中度智力迟钝和染色体过早凝结（251200）（2010） 鉴定了 MCPH1 基因外显子 3 中的纯合 215C-T 转变，预计会导致 BRCT1 结构域中的 ser72 到 leu（S72L） 取代。在 160 名德国人和 190 名伊朗人的对照中没有发现这种突变。

.0007 小头畸形 1，原发性，常染色体隐性
MCPH1，SER101TER

Tommerup 等人先前报道，一名丹麦女性患有原发性小头畸形 1（251200）（1993），法鲁克等人（2010） 鉴定了 MCPH1 基因外显子 4 中的纯合 302C-G 颠换，导致 ser101 到 ter（S101X） 替换。预计截短的蛋白质保留 N 端 BRCT 结构域，但缺少 2 个 C 端 BRCT 结构域。该患者还患有颅缝早闭、上睑下垂和小颌畸形的鸟样面容。染色体对 DNA 损伤敏感的细胞表型特别严重，作者认为这可能与 N 末端 BRCT 结构域的存在有关。