CAREY-FINEMAN-ZITER 综合征 1； CFZS1

CFZS
肌病，先天性非进行性，具有莫比乌斯序列和罗宾序列

有证据表明 Carey-Fineman-Ziter 综合征 1（CFZS1） 是由染色体 9q34 上 MYMK 基因（615345） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Carey-Fineman-Ziter 综合征-1（CFZS1） 是一种多系统先天性疾病，特征为肌张力低下、莫比斯序列（双侧先天性面瘫伴眼外展障碍）、Pierre Robin 综合征（小颌、舌下垂、高弓或腭裂） 、运动里程碑延迟以及发育迟缓。更多变化的特征包括畸形面部特征、大脑异常和智力障碍。据推测，CFZS1 的许多临床特征可能是发育过程中肌无力或脑干异常的继发效应（Pasetti 等人总结，2016）。

迪乔亚等人（2017） 确定 CFZS1 代表一种由成肌细胞融合缺陷引起的缓慢进展的先天性肌病。

Carey-Fineman-Ziter 综合征的遗传异质性

Carey-Fineman-Ziter 综合征 2（CFZS2） 是由染色体 6p21 上的 MYMX 基因（619912） 突变引起的。

▼ 临床特征

凯里等人（1982） 描述了一对患有肌张力低下的兄妹、莫比乌斯序列（见 157900）、皮埃尔·罗宾序列、面部异常和生长迟缓。同胞们需要强饲喂养几个月。体重和身高持续低于正常水平，但兄弟姐妹的智力均正常。凯里等人（1982） 提出第七神经麻痹可能会引起下颌运动改变，随后导致下颌骨和 Robin 序列发育不全。在后续行动中，Carey（2004） 报告说，两个兄弟姐妹在青春期都因严重脊柱侧凸接受了杆置入术。姐姐患上了限制性肺病，并死于肺炎，享年 37 岁。弟弟患有长期胃肠道疾病，活检证实绒毛萎缩。

迪乔亚等人（2017） 提供了最初由 Carey 等人报告的 CFZS 同胞的随访（1982）。两人均患有夜间通气不足，并在 35 岁后出现限制性肺病和肺动脉高压；1 人于 37 岁时死亡。然而，他们有特发性肺动脉高压家族史，因此尚不清楚晚年肺部受累是否是该疾病的一个特征。

施姆克等人（1993） 报告了一个孤立的病例，他们认为该病例证实了 Carey-Fineman-Ziter 综合征的有效性。

瑞安等人（1999） 描述了一位患有 CFZ 综合征的兄弟姐妹。特征包括颅面异常、小颌畸形、莫比斯序列、全身性肌病、相对大头畸形和发育迟缓。此前仅报告过 4 名儿童、一对同胞和 2 名散发病例。瑞安等人（1999） 认为他们的报告证实了常染色体隐性遗传，并确定脊柱侧弯、马蹄内翻足和非特异性原发性肌病是该疾病的重要表现。

马赫什瓦里等人（2004） 描述了一名非近亲父母所生的男性婴儿，除了头围正常外，具有 CFZ 综合征的典型特征。他有一些以前在 CFZ 综合征中未报道过的特征：单侧肾积水、尿道下裂、与 1 型纤维萎缩相关的肌病、脑桥和脑干较小，桥脑前池和桥小脑池增大。

杜夫克等人（2004） 描述了一位患有 CFZ 综合征的患者，其父母为非近亲结婚，妊娠后并发羊水过多。除了 CFZ 综合征的典型特征外，他还患有单侧胸大肌缺如、手部尺骨偏斜（波兰序列）、喉狭窄以及伴有面部潮红和出汗的不明原因间歇性动脉高压。尽管出生时头围相对较大，但到 28 个月大时，头围已降至小于 25%。19 个月时的头颅 MRI 检测发现，苍白球、下丘脑和右侧丘脑脑室扩大，白质减少。

维洛斯等人（2004） 总结了 9 名先前未报告的可能患有 CFZ 综合征的患者的特征。所有 9 人均患有莫比斯序列、张力减退和小颌畸形，其中 6 人患有皮埃尔·罗宾综合症。2 名患者的神经病理学检查显示神经元异位和小坏死灶伴微钙化。维洛斯等人（2004） 还回顾了先前报道的 CFZ 综合征患者的研究结果，包括 Ryan 等人报道的患者（1999）。维洛斯等人（2004） 表明他们的 9 名患者和大多数报告患有 CFZ 综合征的患者具有 Moebius 序列的独特临床变异，他们将其命名为 Robin-Moebius 表型，具有广泛的脑干受累、Robin 复合体、无特定肌肉疾病的张力减退、马蹄足、和可变的肢端异常。作者认为 Robin-Moebius 表型比“常见”Moebius 序列具有更高的精神残疾风险和更高的复发风险，尽管不高达 25%，并建议原始 CFZ 综合征家族可能代表一种私人综合征拟合在罗宾-莫比斯谱内。

Carey（2004） 不同意 Ryan 等人描述的同胞（1999） 患有 CFZ 综合征，尽管与 Verloes 等人一致（2004）认为存在莫比斯和罗宾序列关联的谱系，他认为原始家庭具有离散实体，因为面部特征与其他报道的病例不同。

帕塞蒂等人（2016） 报道了一名 21 个月大的意大利女孩，其父母无关，具有与 CFZS 一致的复杂表型。她出生时就患有明显的严重呼吸窘迫，出生后头 4 个月一直在重症监护室接受治疗。她患有斜头畸形、扁平鼻根、内眦赘皮、上睑下垂以及皮埃尔·罗宾综合征（Pierre Robin Complex），伴有下颌后缩、腭裂和舌下垂。她患有严重肌张力低下、面瘫、动眼神经麻痹、吞咽困难、失语和喉狭窄。脑成像显示脑室扩大、室管膜下异位和白质变薄。其他特征包括长锥形手指、马蹄内翻足和房间隔缺损。无法吸吮或吞咽需要进行胃造口术。由于颞下颌关节（TMJ）关节结构发育异常，关节囊和韧带发育不全，导致患者张口减少，下颌不能正常运动。这种情况让人想起颞下颌关节强直，尽管射线照片排除了真正的颞下颌关节强直。帕塞蒂等人（2016） 的结论是，颞下颌关节功能异常与肌肉无力和神经功能障碍有关。全外显子组测序未能确定该疾病的分子基础。

迪乔亚等人（2017） 报道了来自 5 个无关家庭的 8 名 CFZS 患者，其中包括 Carey 等人报道的最初同胞之一（1982）。所有患者均患有先天性双侧面部无力、鼻尖上翘和/或鼻尖宽大、下颌微小或后缩、肌肉发育不全伴轻度中轴和四肢无力以及运动里程碑延迟。然而，所有患者均实现了孤立行走，并且四肢肌无力并未出现明显进展。没有人患有外展神经麻痹，但在极端注视位置时有轻微的眼球运动限制。认知能力正常。其他常见但更多变的发现包括先天性有时远端挛缩、生长不良和有时需要饲管的喂养问题、上睑下垂、高弓或腭裂、细颈、胸肌发育不全、舌减退和脊柱侧凸。仅有的2名男性患者患有隐睾。电生理学研究与肌病性变化一致，而非神经源性变化，并且一些患者血清肌酸激酶升高。脑成像正常。一名 15 岁患者的肌肉活检显示先天性纤维类型不平衡（CFTD），其中大小不一的 I 型纤维数量增加，其中许多萎缩或营养不良，而 II 型纤维肥大。肌肉活检中不存在营养不良特征，线粒体正常。肌肉成像显示萎缩和脂肪替代。研究结果与先天性肌病一致。

阿尔罗海夫等人（2018） 报道了一名 69 岁的英国男性，患有轻度不对称无力，近端受累程度大于远端受累程度。他还患有明显的面部无力、眼球突出、水平凝视有限、吞咽困难以及包括交替腹泻和便秘在内的慢性胃肠道症状。他有轻微的畸形特征，包括小颌畸形、上颚高拱和突出的宽鼻尖。他还患有脊柱强直、脊柱侧凸、双侧胸肌发育不全和隐睾。他患有癫痫、感音神经性听力损失、单侧白内障和青光眼。他仍然可以走动。他的肌酐激酶水平轻度升高，肌电图显示慢性、轻度活动性坏死性肌病。发病似乎是在十几岁的时候，进展并不显着。

▼ 遗传

Di Gioia 等人报告的 CFZS 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Di Gioia 等人对来自 5 个无关家庭的 8 名 CFZS 患者进行了研究（2017） 鉴定了 MYMK 基因（615345.0001-615345.0005） 中的纯合或复合杂合突变。7 名患者在 1 个等位基因（P91T；615345.0001） 上共有一个错义突变，单倍型分析表明该突变存在创始人效应。前3个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；通过对 300 多名具有相似表型的其他先证者的 MYMK 基因进行测序，发现了另外 2 个家族的突变。所有突变都随着家族中的疾病而分离。对转染每种突变的 HeLa 细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示突变蛋白不存在，表明蛋白不稳定和降解，与功能丧失一致。然而，突变斑马鱼的免疫染色、细胞表达研究和拯救实验表明，其中 2 个突变（P91T，615345.0001 和 I154T，615345.0005）是亚形性的，显示出在细胞膜上的一些表达和一些诱导成肌细胞融合的残余能力。相反，其他 3 个突变（C185R，615345.0002；G100S，615345.0003；和 c.2T-A，615345.0004）形成细胞质聚集体并且没有融合活性，与无效等位基因一致。迪乔亚等人（2017） 得出结论，MYMK 的隐性突变通过 1 个低等位基因和 1 个无效等位基因的组合，或 2 个低等位基因将 MYMK 功能和成肌细胞融合降低到阈值以下，但不至于零，导致 CFZS。CFZS 患者的颅面异常可能反映了特定肌肉群对 MYMK 水平降低的选择性脆弱性，因为颅面肌肉具有特定的发育途径并影响骨骼发育。在小鼠坐骨神经中未发现 Mymk 表达，因此排除了该疾病的神经源性基础。这些发现使得 CFZS 被归类为先天性肌病。

Alrohaif 等人对一名患有 CFZS 的 69 岁英国男性进行了全外显子组测序（2018） 鉴定了先前鉴定的 MYMK 基因突变的复合杂合性（P91T，615345.0001 和 C185R，613545.0002）。

▼ 动物模型

米莱等人（2013） 发现小鼠中 myomaker 的缺失会导致围产期死亡。足月的成肌细胞胚胎的心脏仍在跳动，但动物却瘫痪、后凸、四肢无力。在 myomaker -/- 肌肉中，肌肉特异性转录因子和分化标记物的表达正常，并且肌细胞前体组织适当；然而，造肌细胞-/-肌肉未能形成多核肌纤维。在培养中，myomaker -/- 成肌细胞缺乏融合能力，但它们能够与野生型小鼠成肌细胞和 C2C12 细胞以及表达 myomaker 的小鼠成纤维细胞融合。

迪乔亚等人（2017） 发现斑马鱼 mymk 仅在多核 II 型快肌纤维中表达，在分化和融合中发挥作用。这种表达模式与人类和小鼠肌肉相反，其中 Mymk 定位于慢速 I 型纤维和快速 II 型纤维。迪乔亚等人（2017） 使用 CRISPR-Cas9 技术创建了具有截短突变的斑马鱼突变体，并表明它们缺乏快肌母细胞融合，并具有不同大小的营养不良纤维，肌肉中存在脂肪浸润，以及错位的肌核。突变斑马鱼能够存活，可能是因为保留了慢肌纤维。

▼ 历史

Carey（2004） 指出，对小鼠中的 Hoxb1 基因（142968） 进行靶向破坏会导致纯合小鼠中第七颅神经运动核的形成失败，而小鼠 Cacna1s 基因（114208） 中的突变会导致某种形式的以腭裂、肌病和先天性挛缩为特征的肌肉发育不良。他认为这两个基因的人类同源物是 CFZ 综合征的候选基因。