末端核苷酸转移酶 5A; TENT5A

具有序列相似性的家族46，成员A；FAM46A
6 号染色体开放解读码组 37；C6ORF37

HGNC 批准的基因符号：TENT5A

细胞遗传学位置：6q14.1 基因组坐标（GRCh38）：6:81,745,730-81,752,681（来自 NCBI）

▼ 说明

FAM46A 属于一个庞大且多样化的核苷酸转移酶家族，可催化单磷酸核苷（NMP）从三磷酸核苷（NTP）转移至受体分子的羟基（Diener et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

Lagali 等人通过在数据库中搜索 6 号染色体 STGD3/黄斑变性（600110）关键区域内视网膜表达的基因（2002）鉴定了 FAM46A，他们将其称为 C6ORF37。推导的 437 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 49.2 kD。FAM46A 的 3-prime UTR 包含富含 AU 的元素，表明转录本可能会经历快速且选择性的衰减。Northern 印迹分析检测到成人卵巢和胎儿肝脏、肺和脑中 5.6 kb 转录物的丰富表达。在检查的大多数其他成人组织中检测到较弱的表达，包括心脏，而在胎儿心脏中未检测到表达。FAM46A 在神经视网膜中弱表达，但在视网膜色素上皮或脉络膜中不表达。数据库和动物印迹分析表明 FAM46A 从酵母到人类都是保守的。

▼ 命名法

尽管 FAM46A 和 DPCR1（613928）在文献中都被称为 C6ORF37，但它们是不同的基因。

▼ 基因结构

拉加利等人（2002）确定FAM46A基因含有3个外显子。近端启动子区域包含一个典型的 TATA 框。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Lagali 等人（2002）将 FAM46A 基因定位到染色体 6q14。

迪纳等人（2016）将小鼠 Fam46a 基因定位到染色体 9E3.1。

▼ 分子遗传学

Doyard 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的 4 名患有成骨不全症的儿童中（OI18; 617952）（2018）鉴定了 FAM46A 基因（611357.0001-611357.0003）突变的纯合性。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

▼ 动物模型

Diener 等人通过检测 N-乙基-N-亚硝基脲衍生小鼠突变体的血浆碱性磷酸酶（参见 171760）活性升高，然后进行外显子组测序（2016）在 Fam46a 中发现了杂合功能丧失突变。该突变导致 Fam46a 在残基 156 之后过早截短。该突变纯合的小鼠表现出碱性磷酸酶活性进一步升高，并且按比例小于野生型。纯合突变小鼠表现出异常步态和严重的骨骼异常，包括四肢不同程度缩短和扭曲、肋骨和肩胛骨畸形或压缩，以及尾部、口鼻部和骨盆骨化延迟。纯合突变体的骨骼也很脆弱，容易发生自发骨折并形成愈伤组织。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 成骨不全，XVIII
TENT5A 型，1-BP DUP，NT612

Doyard 等人在一名患有 XVIII 型成骨不全症（OI18; 617952）的意大利男孩中（2018）鉴定了 FAM46A 基因外显子 3 中 1 bp 重复（c.612_613dup, NM_017633.2）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Ser205TyrfsTer13）的移码。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子。这名男孩在 4 岁时突然莫名其妙地死亡。在 dbSNP（版本 138）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 数据库或同一种族的 200 个对照中未发现该突变。

.0002 成骨不全，XVIII 型
TENT5A，HIS127ARG

Doyard 等人在一对患有 XVIII 型成骨不全症（OI18; 617952）的法国兄妹中（2018）鉴定了 FAM46A 基因外显子 2 中 c.380A-G 转换（c.380A-G, NM_017633.2）的纯合性，导致保守残基处发生 his127 至 arg（H127R）取代。他们未受影响的表亲父母是突变杂合子。在 200 个对照或 dbSNP（版本 128）、Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变，但在 gnomAD 数据库中的 238,846 个等位基因（次要等位基因频率，0.00042%）中的 1 个中以杂合状态存在。

.0003 成骨不全，XVIII 型
TENT5A，ASP231GLY

Doyard 等人在一名患有 XVIII 型成骨不全症（OI18; 617952）的 5.5 岁埃及女孩中（2018）鉴定了 FAM46A 基因外显子 3 中 c.692A-G 转换（c.692A-G, NM_017633.2）的纯合性，导致保守残基处出现 asp231 至 gly（D231G）取代。她未受影响的父母和 2 个同胞的突变为杂合子，在 200 个对照或 dbSNP、外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中未发现该突变。