生精功能衰竭 39; SPGF39

有证据表明生精失败-39（SPGF39）是由染色体 17q25 上的 DNAH17 基因（610063）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

生精失败-39（SPGF39）的特点是弱精子症导致的不育。在一些患者中，精子表现出多种精子鞭毛（MMAF）形态异常，包括鞭毛短、缺失、形状不规则和卷曲。还观察到精子头部和中段的异常，超微结构分析显示精子细胞中缺乏外动力蛋白臂（ODA）。在其他患者中，精子不表现出 MMAF，超微结构分析显示许多鞭毛在主段或尾段缺少 1 个或多个微管双联体（MTD） 4 至 7；然而，官方发展援助存在于剩余的 MTD 中（Whitfield 等人，2019 年；Zhang 等人，2020 年）。

有关生精失败的遗传异质性的讨论，请参见 SPGF1（258150）。

▼ 临床特征

惠特菲尔德等人（2019）研究了来自 4 个家庭的 5 名男性，他们因弱精症和 DNAH17 基因突变而不育。前进活力受到严重影响，仅存在于 5% 或更少的精子中。与可育对照相比，患者精子表现出更多的鞭毛异常，包括短、缺失、形状不规则和卷曲鞭毛，以及一些精子中的多个鞭毛。还观察到精子头部和中段异常。透射电子显微镜（TEM）的超微结构分析显示，精子具有异常的线粒体鞘和含有未组装的鞭毛成分的细胞质袋，以及严重的轴丝混乱，包括缺乏中央对和外部微管双联体。此外，检查的所有轴丝横切面均显示不存在外动力蛋白臂（ODA）。5 名患者均未表现出呼吸道症状或反位，呼吸道检查排除了囊性纤维化（CF；219700）和原发性纤毛运动障碍（PCD；见 244400）。两名无关患者的气道上皮细胞的 TEM 显示纤毛轴丝的超微结构正常以及纤毛中 ODA 的存在。作者得出结论，这 5 名患者患有非 PCD 相关形式的弱精子症，原因仅在于精子细胞中 ODA 的特定损失。

张等人（2020）报道了 3 名不育的巴基斯坦兄弟，他们是表亲父母所生，患有精子弱症和 DNAH17 基因突变。兄弟俩都没有任何与纤毛相关疾病的症状。患者精液分析显示精液量和精子浓度正常，形态正常精子的百分比也正常。然而，所有 3 名患者的精子活力均降低，其中 25% 或更少的活动精子，以及 17.4% 或更少的精子表现出渐进性活力。超过80%的患者精子的鞭毛形态正常，观察到的鞭毛异常频率与对照没有显着差异，表明3名患者均未呈现MMAF表型。超微结构分析显示所有 3 名患者均具有典型的 9+2 轴索构型，但所有 3 名患者均表现出部分或全部微管双联体（MTD） 4 至 7 的频繁缺失，在超过 39% 和超过 60% 的横截面中观察到分别在主件和尾件处；这些横截面中也不存在相关的外部致密纤维（ODF）。与之前报道的 DNAH17 相关 SPGF 患者相比，在所有 3 名患者中，明显观察到 ODA 附着在鞭毛中段的 9 个 MTD 上，以及主段和尾段的其余 MTD 上。作者得出的结论是，不育兄弟的精子活力受损可能是由于精子鞭毛主段和末端的 MTD 4 至 7 缺失所致。

乌德等人（2020）报道了一名不育的法国男子（GL-3），患有球形精子症和 DNAH17 基因突变。精液分析显示精子数量低，所有精子均为圆头且缺乏顶体。没有报告鞭毛异常。六次尝试用患者精子进行宫内授精并未导致怀孕，但在用供体精子进行体外受精后，孩子出生了。

张等人（2021）研究了 3 名不育的巴基斯坦兄弟（家庭 1）和 1 名无亲属关系的不育中国男子（家庭 2），他们因 MMAF 和 DNAH17 基因突变而患有弱精子症。巴基斯坦兄弟 P2 和 P3 以及中国患者（P4）的精液分析显示，精子浓度在正常范围内，但精子活动频率非常低。巴基斯坦兄弟的精子没有表现出前向活力，而中国男子的精子表现出前向活力的比例非常低。显微镜检查显示鞭毛形态正常的精子比例非常低：最常见的异常是鞭毛短、卷曲和弯曲，还观察到鞭毛缺失和直径不规则。通过 TEM 对鞭毛横截面进行超微结构分析，显示轴丝结构严重扭曲和混乱，线粒体鞘异常或碎片化的频率很高，在某些情况下还存在含有微管和/或 ODF 的细胞质袋。大多数横截面都扭曲得无法辨别特征性的9+2微管阵列；在可以检测到 9+2 配置的横截面中，三分之一到二分之一被发现缺少任何或全部 MTD 4 至 7。此外，在患者的横截面中很少观察到 ODA，并且大多数仅在那些具有可辨别的微管阵列的横截面中。

▼ 遗传

Whitfield 等人报道的 SPGF39 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Whitfield 等人发现，来自 3 个家庭（家庭 1-3）的 4 名不育男性因 MMAF 而患有弱精子症，且精子细胞中缺乏 ODA（2019）鉴定了 DNAH17 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 610063.0001-610063.0004）。在第五名受影响的男性（家族 4）中，他们鉴定出 DNAH17 中框内重复的杂合性，但没有发现第二个突变。

通过全外显子组和桑格测序，Zhang 等人对 3 名因精子鞭毛主段和末端 MTD 4 至 7 缺失而患有弱精子症的不育巴基斯坦兄弟进行了全外显子组和桑格测序（2020）鉴定了 DNAH17 基因（C1803Y; 610063.0005）中错义突变的纯合性。他们未受影响的表亲父母是突变杂合子，还有一个可生育的兄弟和两个可生育的姐妹。另一个具有生育能力的姐妹的突变是纯合的。作者指出，ODA 存在于所有 3 个兄弟的剩余 MTD 中。

Oud 等人通过对 15 名患有球形精子症或顶体发育不全的不育男性进行外显子组测序，这些男性的球形精子症相关基因 SPATA16（609856）和 DPY19L2（613893）突变呈阴性（2020）鉴定出一名患有 I 型球形精子症的法国男子（GL-3），他是 DNAH17 基因 R944W 和 F2594I 错义突变的复合杂合子。这两种突变都发生在高度保守的残基上，但被归类为意义未知的变体。没有报道家庭隔离。

通过对一个因 MMAF 导致男性不育且大部分 ODA 丢失的巴基斯坦家庭和中国家庭进行全外显子组测序，Zhang 等人发现，（2021）鉴定了 DNAH17 基因突变的纯合性：巴基斯坦家族中同一等位基因的错义突变和无义突变（A2103V 和 Q3935X, 610063.0006），以及中国家族中的错义突变（R1903C, 610063.0007）。桑格测序证实了每个家族中的突变及其与疾病的分离。在巴基斯坦家庭中，母亲的 A2130V/Q3935X 突变是纯合的，这证实 DNAH17 对于男性的生育能力至关重要，但对于女性则不然。功能分析表明，突变导致患者精子中 DNAH17 蛋白丢失。作者得出结论，DNAH17 蛋白完全缺失的不育男性表现出缺乏 ODA 的 MMAF 表型，而在那些可以检测到突变蛋白的患者中，主要缺陷是缺乏 MTD 4 至 7 和相关的 ODF在主件和尾件上，ODA 存在于其余 MTD 上。

▼ 动物模型

张等人利用 CRISPR/Cas9 技术（2020）培育了 Dnah17 -/- 小鼠，观察到精子数量明显减少，精子形态异常，具有典型的人类 MMAF 表型（卷曲、缺失、短、弯曲或不规则口径鞭毛）。Dnah17 缺失小鼠的鞭毛中 9+2 轴丝构型完全被破坏。作者还培育了 Dnah17 突变（c.5360G-A）纯合子小鼠，该突变相当于人类 DNAH17 突变 c.5408G-A（610063.0005）。纯合突变的雄性生育力低下，活动精子的百分比显着降低。鞭毛横截面的透射电子显微镜显示了经典的 9+2 轴索配置，但也显示高比例的主件和末端件横截面丢失了 1 个或多个微管双联体（MTD） 4 至7，伴随着相关的外部致密纤维的损失。然而，连接到每个剩余 MTD 的外动力蛋白臂仍然存在。作者指出，在纯合突变小鼠的所有横截面中均未观察到异常的轴丝结构，这表明 MTD 4 至 7 的缺失并不是由轴丝组装缺陷引起的。由于在附睾头或体的精子鞭毛中很少观察到异常，而与野生型小鼠相比，尾部区域的精子显示出异常轴丝结构的比例明显更高，因此作者认为结构缺陷可能是由于不稳定造成的附睾尾内的 MTD 4 至 7。附睾管结扎表明 MTD 4 至 7 缺失的频率以时间依赖性方式增加。作者得出结论，DNAH17 对于精子发生过程中的鞭毛生物发生和附睾精子储存期间稳定 MTD 4 至 7 都是必需的。