小头畸形-小头畸形综合征; MIMIS

有证据表明小头畸形-小肢症综合征（MIMIS） 是由染色体 21q22 上的 DONSON 基因（611428） 纯合突变引起的。

DONSON 基因中的双等位基因突变还可导致小头畸形、身材矮小和肢体异常（MISSLA; 617604），这是一种不太严重的疾病。

▼ 说明

小头畸形-小肢畸形综合征（MIMIS） 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，通常导致子宫内或围产期死亡。受影响的个体患有严重的生长迟缓，伴有小头畸形和四肢（尤其是上肢）的各种畸形。缺陷包括放射状射线异常、畸形的手指和马蹄内翻足（Evrony 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

Ives 和 Houston（1980） 报道了 14 名患有类似先天畸形并导致围产期死亡的婴儿，这些婴儿出生在加拿大萨斯喀彻温省北部一个高度近亲繁殖、以克里族印第安人为主的社区。特征包括宫内生长迟缓（IUGR）、明显的小头畸形、颅缝早闭以及四肢（尤其是手臂）的严重畸形。肘部融合，前臂大大缩短，通常只有一根骨头，手也异常，只有2至4个畸形的手指。

埃夫罗尼等人（2017） 对 Ives 和 Houston（1980） 报告的家庭进行了跟踪，并发现了来自同一人群的相关家庭的多个其他病例。受影响的个体具有明显的IUGR，出生体重（平均-6.5 SD）、身长（平均-7.4 SD）和头围（平均-7.4 SD）较低。他们具有特征性的面部外观，包括宽而喙状的鼻子、短睑裂、小口、小颌、低位耳朵和短脖子。上肢异常包括桡骨和/或尺骨发育不全或什至缺失、肱桡骨连接、拇指缺失的少指、以及第五指缺失或发育不良。下肢异常包括肢体缩短、腓骨发育不全、马蹄足和脚趾异常，例如大脚趾短、大脚趾位置异常和跖骨异常。其他骨骼异常包括颅缝早闭或缺少 1 或 2 对肋骨。脑成像显示严重的小头畸形，仅有初级脑沟和脑回，白质减少，胼胝体发育不全或缺失。大脑皮层的显微镜分析显示脑室下区细胞减少，细胞分布混乱。一些患者患有腭裂以及心脏、胃肠道或泌尿生殖系统缺陷。肺部严重发育不全，伴有分叶异常，大多数患者要么死产，要么在出生后一周内因呼吸衰竭而死亡。其中两人死亡，分别为 3 个月和 2 岁。

雷诺兹等人（2017） 报道了 2 个同胞，由近亲沙特阿拉伯父母（P21 家族）所生，其表型与 Evrony 等人报道的相似（2017）。患者在子宫内死亡。他们患有严重的小头畸形（-7.8 和 -8.5 SD）、胸部狭窄、尺骨和桡骨缺失、股骨和胫骨发育不良以及严重的足足。其他特征包括羊水过少、囊性湿气、低位耳、小颌畸形和小眼畸形。

▼ 遗传

小头畸形-小肢症综合征的隐性遗传表现为父母近亲结婚、性别比例接近 1 以及 25% 的分离比例（Ives 和 Houston，1980）。

Reynolds 等人报道的 MIMIS 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Evrony 等人在来自至少 12 名患有 MIMIS 的克里族后裔患者的组织样本中（2017） 鉴定了 DONSON 基因中的纯合剪接位点突变（c.1047-9A-G; 611428.0001）。大多数患者属于萨斯喀彻温省原住民的一个大近亲血统，而其他患者属于同一人群，并且已知是该血统创始人的后裔，尽管确切的关系尚不清楚。该变异是通过转录组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。与对照组相比，患者和载体细胞的 DONSON 转录水平降低，与无义介导的衰变一致。然而，一小部分转录本被正确剪接，表明它是一个亚等位基因。埃夫罗尼等人（2017） 指出，该突变最初并未通过全面的外显子组或基因组测序来识别，这促使人们使用 RNA 测序来识别这种非编码变体。Evrony 等人使用公共蛋白质组和基因表达数据库（2017） 发现 DONSON 与 DNA 复制和复制叉机制的多个组件相关。HeLa 细胞中 DONSON 的敲低会导致细胞周期成分紊乱、细胞周期停滞和细胞增殖受损。

雷诺兹等人（2017） 在来自患有 MIMIS 的沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名同胞中鉴定出 DONSON 基因中 c.1047-9A-G 突变的纯合性。