NME/NM23 核苷二磷酸激酶 3； NME3

非转移细胞 3，DR-NM23 中表达的蛋白质
非转移蛋白 23，同源物； NM23H3

HGNC 批准的基因符号：NME3

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1,770,320-1,771,543（来自 NCBI）

▼ 说明

NME3 基因编码核苷二磷酸（NDP）激酶，该激酶催化末端磷酸盐的转移以平衡细胞中的 NDP 和 NTP 库。此外，NME3 定位于线粒体外膜，与 MFN1（608506）和 MFN2（608507）相互作用，调节线粒体融合动力学；该功能孤立于蛋白质的激酶活性（Chen 等人，2019 年总结）。

▼ 克隆与表达

慢性粒细胞白血病分为两个临床上不同的阶段：慢性期和急变期。文图雷利等人（1995）鉴定了一个 cDNA 克隆，他们将其称为 DR-nm23，它在急变危机 cDNA 文库中差异表达。该序列与假定的转移抑制基因 nm23-H1（NME1; 156490）和 nm23-H2（NME2; 156491）具有大约 70% 的相似性。该基因编码 168 个氨基酸的多肽，预计分子量为 18 kD。

Martinez 等人使用 Northern blot 分析（1997）分析了几种人类肿瘤细胞系中 NME3 mRNA 的水平。在所有实体瘤细胞系和红骨髓细胞系中均检测到丰富的表达。在淋巴细胞和单核细胞系中检测到较低的表达。荧光标记的 NME3 在转染骨肉瘤细胞后显示出细胞质点状定位。

马塞等人（2002）克隆了小鼠 Nme3，他们将其称为 nm23-M3。推导的 169 个氨基酸蛋白与人类 NME3 具有 88% 的同一性。对几种小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 0.9 kb 转录物在肝脏和肾脏中表达水平最高，在心脏、大脑、脾脏和肺中表达水平中等。在检查的其他小鼠组织中几乎没有检测到表达。交配后 15 天的小鼠胚胎的原位杂交显示在神经组织和胸腺中表达。

陈等人（2019）发现 NME3 定位于线粒体外膜，与 MFN1（608506）和 MFN2（608507）相互作用，调节线粒体融合动力学。线粒体定位依赖于完整的 N 末端结构域。

▼ 基因结构

马丁内斯等人（1997）确定NME3基因含有6个外显子。启动子区域富含 GC，并具有富含嘧啶的起始子（Inr）元件，但没有 TATA 或 CAAT 框。Sp1（189906）、AP2（107580）、MYB（189990）、ETS（164720）、GATA（参见 305371）和 HOX1（参见 142950）有假定的结合位点。然而，只有 AP2 能够反式激活启动子并与 2 个假定的 AP2 位点相互作用。

马塞等人（2002）确定小鼠和人类 NME3 基因包含 5 个外显子，跨度约为 1.0 kb。它们的启动子与其他 NME 基因的启动子一样，包含多个 AP2、NF1（613113）、Sp1、LEF1（153245）的结合位点以及糖皮质激素受体（138040）的反应元件。马塞等人（2002）指出 NME3 没有富含嘧啶的 Inr 序列。

▼ 测绘

Martinez 等人通过筛选人类-啮齿动物杂交细胞系和 FISH（1997）将 NME3 基因定位到染色体 16q13。然而，Gross（2020）根据 NME3 序列（GenBank BC000250）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NME3 基因对应到染色体 16p13.3。

▼ 基因功能

文图雷利等人（1995）发现DR-nm23 mRNA在高度纯化的CD34（+）细胞的骨髓分化早期优先表达。它在骨髓前体细胞系中的组成型表达（其增殖和分化均依赖于生长因子）导致粒细胞集落刺激因子（138970）诱导的粒细胞分化受到抑制，并导致细胞凋亡。文图雷利等人（1995）认为该结果与 NME3 基因在正常造血中的作用一致，并提出其过度表达有助于分化停滞的可能性，分化停滞是慢性粒细胞白血病的母细胞转化的一个特征。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 NME3 基因变异与早发性致命神经退行性疾病之间可能关联的讨论，请参阅 601817.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
NME3、MET1VAL

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对早发性致命神经退行性疾病的贡献尚未得到证实。

Chen 等人在一名出生于高度近亲家庭的女婴中，患有早发性致命的神经退行性疾病（2019）鉴定了纯合 A 到 G 的转变（chr16.1821535A-G, GRCh37），导致 NME3 基因起始密码子中的 met1 到 val（M1V）替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，该突变导致缺乏完整的蛋白质表达，可能是由于异常蛋白质的降解所致。对患者细胞的研究显示，与对照组相比，患者细胞线粒体形态异常，氧化应激增加。突变细胞的葡萄糖饥饿导致更多的线粒体结构异常，并最终导致细胞死亡增加，这可以通过催化无效的 NME3 蛋白来恢复。同样，与对照组相比，HeLa 细胞中 NME3 基因的敲除导致线粒体融合减少；这些异常也可以通过催化无效的 NME3 蛋白来恢复。突变细胞中的线粒体呼吸功能并未受损。该患者和她患有类似疾病的妹妹在出生时就出现严重肌张力低下、自发运动减少和通气不足的症状。两人均在 3 至 4 个月大时死亡。1 名婴儿的脑部成像显示白质病变和小脑叶状结构减少。该婴儿的尸检显示大脑皮层下白质出现空泡变化，小脑浦肯野细胞减少。无法获得受影响姐妹的 DNA。