远端关节挛缩，5D 型； DA5D
有证据表明常染色体隐性遗传性远端关节弯曲病 5D 型（DA5D） 是由染色体 2q36 上的 ECEL1 基因（605896） 纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
这种常染色体隐性形式的远端关节弯曲，被 McMillin 等人命名为 DA5D（2013），其特征是手部严重弯曲，包括内收拇指和手腕；脚趾轻度弯曲；马蹄足和/或跟外翻畸形；膝关节伸展挛缩；单侧上睑下垂或一侧上睑下垂较严重；圆脸；拱形眉毛；球根状、上翘的鼻子；和小颌畸形。值得注意的是，这些患者没有眼肌麻痹。
有关远端关节弯曲的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 DA1A（108120）。
有关 5 型远端关节弯曲症遗传异质性的讨论，请参阅 DA5（108145）。
▼ 临床特征
迪特里希等人（2013） 研究了来自 6 个家族的 10 名患有远端关节弯曲（DA） 和 ECEL1 基因突变的个体（参见分子遗传学）。所有患者均表现出 DA，并伴有 3 至 5 指的屈曲挛缩和膝关节屈曲受限，而除 1 例外，所有患者均出现足部距骨外翻畸形。下肢比上肢受到更广泛的影响。没有患者出现严重的肘部或肩带挛缩，也没有出现翼状胬肉。除 1 例外，所有病例均有髋关节受累，包括先天性髋关节脱位或活动受限。其他常见的发现包括颈部短和下肢肌肉萎缩；轻度至重度脊柱侧凸是常见并发症，4 名患者出现限制性肺功能不全。3 名患者除了远端关节挛缩外，还存在远端关节过度松弛。两个常见且显着的特征是食指幸免或较少受累，以及中央舌头萎缩导致凹槽形状。大多数患者均出现上睑下垂，但除 1 名杜安综合征患者外，动眼功能正常（见 126800）。6 名患者的肌肉 MRI 图像显示严重的脂肪肌肉替代，主要影响大腿，并累及股二头肌、缝匠肌和股外侧肌，股直肌和股薄肌始终没有受到影响。脂肪替代在腿部远端肌肉中也很常见，并且是弥漫性的且通常不对称。4 名患者的肌肉活检显示肌膜没有重大结构异常，也没有显示去神经支配的迹象；然而，观察到 I 型纤维占主导地位、纤维尺寸的可变性和适度的脂质储存。
帕蒂尔等人（2014）报道了一名近亲父母所生的 5 岁女性，具有常染色体隐性遗传性远端关节弯曲病 5D 型的特征。患者患有先天性上下肢关节挛缩，肘关节、膝关节活动受限，双侧扁平足、摇底足，轻度脊柱侧凸、腰椎前凸、髋关节脱位。此外，她还患有粘膜下腭裂、额部毛发上翘、睑裂下斜以及舌头皱褶。手部显示手指尺骨偏斜、蹼状、弯曲指和内收拇指。眼科检查发现上睑下垂、远视散光屈光不正和外斜视，眼底色素浅。认知功能正常。患者身材矮小（身高-3SD）、翼状胬肉和大阴唇发育不良。据报道，一名弟弟在出生 5 天后不明原因死亡，据称患有关节挛缩。另一个兄弟则没有受到影响。
▼ 遗传
McMillin 等人研究的 DA5D 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
McMillin 等人在一个家庭中，有 2 个姐妹和她们已故的兄弟，由双表兄弟父母所生，患有远端关节弯曲和单侧上睑下垂，但没有眼肌麻痹（2013） 进行了参数连锁分析和全基因组测序，并鉴定了染色体 2q 上包含 4 个候选基因的 16.7 Mb 区域。
在一个分离常染色体隐性遗传 DA 的马里近亲家庭中，Dieterich 等人（2013） 进行了纯合性作图并鉴定了染色体 2q37 上的一个位点，其最大 lod 得分为 3.1（theta = 0）。基于 rs2396608 和 rs6708323 之间的重组事件（chr2：229,933,418-235,110,179；GRCh37），对具有 DA 的摩洛哥近亲家族进行全基因组 SNP 基因分型，将基因座大小减小至 5.17 Mb。结合来自 2 个多重家族的多点连锁数据，确认了 2q37 上的基因座，最大 lod 得分为 5.1（theta = 0）。
▼ 分子遗传学
McMillin 等人通过分析 2q 关键区域中的候选基因，该区域在一个常染色体隐性遗传性远端关节弯曲家族以及另外 2 个具有类似隐性 DA 表型的家族中发现（2013） 仅在单个基因 ECEL1 中鉴定出纯合或复合杂合变体（参见例如 605896.0001-605896.0002）。在具有这种常染色体隐性形式的DA的另外4个家族中筛选ECEL1揭示了3个家族中的纯合或复合杂合突变（参见例如605896.0003-605896.0006）。总之，7 个常染色体隐性遗传 DA 家族中有 5 个（70%）发现了 ECEL1 突变。麦克米林等人（2013） 指出，由 ECEL1 突变引起的 DA 个体的临床特征与没有 ECEL1 突变的个体的临床特征没有区别；对后者患者的高度同源基因ECE1（600423）进行筛查，未发现任何致病突变。此外，在接受测试的 20 个常染色体显性 AD 家系中未发现杂合致病性 ECEL1 突变。
迪特里希等人（2013） 分析了 20 个患有远端关节弯曲的家族中的候选基因 ECEL1，并在其中 6 个家族中鉴定了 7 个纯合性或复合杂合性变异（参见例如 605896.0007-605896.0009）。
Patil 等人在一名 5 岁女性中，由近亲父母所生，具有 DA5D 特征（2014） 鉴定了 ECEL1 基因中的纯合突变（A675T; 605896.0010）。
