WD 重复含有蛋白 45; WDR45

WD40 重复蛋白与磷脂酰肌醇 4 相互作用；WIPI4

HGNC 批准的基因符号：WDR45

细胞遗传学位置：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:49,074,442-49,101,178（来自 NCBI）

▼ 说明

WD40 重复蛋白是许多基本生物功能的关键组成部分。他们通过提供用于同时和可逆蛋白质-蛋白质相互作用的β-螺旋桨平台来调节多蛋白质复合物的组装。WD40 重复蛋白的 WIPI 亚家族成员（例如 WIPI4）具有 7 叶片螺旋桨结构，并包含与磷脂相互作用的保守基序（Proikas-Cezanne 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Proikas-Cezanne 等人在基因组数据库中搜索与 WIPI1（609224）相似的序列，然后对正常睾丸 mRNA 进行 RT-PCR（2004）克隆了WIPI4。推导的蛋白质包含 7 个类似 WD 的重复序列。Northern 印迹分析检测到大约 1.8 kb 转录物的普遍表达。最高表达是在心脏和骨骼肌中。普罗伊卡斯-塞尚等人（2004）还发现 WIPI4 表达在很大一部分肾癌和胰腺癌中下调。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Proikas-Cezanne 等人（2004）将 WIPI4 基因定位到染色体 Xp11.23。他们在染色体 4q31.3 上发现了一个假定的 WIPI4 假基因。

▼ 基因功能

WDR45基因在自噬途径中具有重要作用，自噬途径是主要的细胞内降解系统，通过该系统将细胞质物质包装到自噬体中并递送至溶酶体进行降解（Saitsu等人总结，2013）。

▼ 分子遗传学

Haack 等人在 20 名不相关的伴有脑铁积累的神经退行性疾病患者 5（NBIA5；300894）中进行了研究（2012）鉴定了WDR45基因中的19种不同的从头杂合或半合突变（参见例如300526.0001-300526.0002）。大多数突变都是截短的，但有 2 个是影响高度保守残基的错义突变。突变位于整个编码序列中。通过外显子组测序鉴定了初始突变，并通过桑格测序确认了所有突变。17 名女性和 3 名男性受影响，表型全部相似。由于 WDR45 位于 X 染色体上，Haack 等人（2012）得出的结论是，雄性一定是体细胞嵌合突变，这一点在 1 名受影响的雄性中得到了证实。据推测，具有种系 WDR45 突变的雄性无法存活。雌性可能携带种系突变或体细胞突变，并且一些受影响的雌性有 X 失活倾向的证据。这些因素可能会导致疾病的表现。

斋津等人（2013）在 5 名无关的 NBIA5 女性中鉴定出 WDR45 基因中的 5 种不同的从头杂合截短突变（参见例如 300526.0003-300526.0005）。通过 2 名患者的外显子组测序鉴定了最初的突变。患者在婴儿期或幼儿期出现精神运动发育迟缓，这种发育一直保持稳定，直到成年早期，所有患者均出现进一步严重的运动和认知衰退，伴有帕金森病、肌张力障碍、锥体外系体征和痴呆。大多数人卧床不起，无法照顾自己。脑部 MRI 显示苍白球和黑质中有铁积聚。4 名患者的类淋巴母细胞显示出突变转录物的独特表达，表明野生型等位基因的 X 失活。所有患者细胞的突变蛋白水平均下降，表明蛋白不稳定。患者细胞显示出自噬通量受损。免疫荧光研究显示患者细胞中自噬结构的积累，与不正确的自噬体形成一致。研究结果表明，自噬受损导致了这种神经退行性疾病的发病机制。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 脑铁积累引起的神经退行性变 5
WDR45、1-BP DEL、NT1007

Haack 等人在 2 名患有神经退行性疾病并伴有脑铁积累 5（NBIA5；300894）的不相关女性中（2012）在 WDR45 基因的核苷酸 1007 处发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失，导致移码和提前终止（Tyr336CysfsTer5）。

.0002 脑铁积累引起的神经退行性变 5
WDR45、ARG234TER

Haack 等人在患有神经退行性病变并伴有脑铁积累 5（NBIA5；300894）的女性中（2012）鉴定了 WDR45 基因中的从头杂合 700C-T 转换，导致 arg234 到 ter（R234X）取代。

.0003 脑铁积累引起的神经退行性变 5
WDR45、516G-C

Saitsu 等人在一名 28 岁患有神经退行性病变并伴有脑铁积累 5（NBIA5；300894）的女性中进行了研究（2013）在 WDR45 基因外显子 8 的最后一个碱基中发现杂合从头 516G-C 颠换，导致 22 bp 移码插入和提前终止（Asp174ValfsTer29）。该突变是通过外显子组测序鉴定的，在几个大型对照外显子组数据库中未发现该突变。患者类淋巴母细胞显示出突变转录本的独特表达，表明野生型等位基因的 X 失活。突变蛋白的水平降低，表明它不稳定并被降解。患者细胞显示出自噬通量受损。免疫荧光研究显示患者细胞中自噬结构的积累，与不正确的自噬体形成一致。

.0004 脑铁积累引起的神经退行性变 5
WDR45、1-BP DUP、437A

Kimura 等人最初报道，一名 40 岁的日本女性患有神经退行性病变并伴有脑铁积累 5（NBIA5；300894）（2013），Saitsu 等人（2013）在 WDR45 基因中发现了一个杂合的从头 1-bp 重复（437dupA），导致移码和提前终止（Leu148AlafsTer3）。在几个大型对照外显子组数据库中未发现该突变。突变蛋白的水平降低，表明它不稳定并被降解。患者细胞显示出自噬通量受损。免疫荧光研究显示患者细胞中自噬结构的积累，与不正确的自噬体形成一致。

.0005 脑铁积累引起的神经退行性变 5
WDR45，GLN213TER

Saitsu 等人在一名 51 岁患有神经退行性病变伴脑铁积累 5（NBIA5；300894）的女性中进行了研究（2013）鉴定了 WDR45 基因中的从头杂合 637C-T 转换，导致 gln213 到 ter（Q213X）的取代。在几个大型对照外显子组数据库中未发现该突变。患者类淋巴母细胞显示出突变转录本的独特表达，表明野生型等位基因的 X 失活。突变蛋白的水平降低，表明它不稳定并被降解。患者细胞显示出自噬通量受损。免疫荧光研究显示患者细胞中自噬结构的积累，与不正确的自噬体形成一致。